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公開番号2024103551
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-08-01
出願番号2024083920,2022570610
出願日2024-05-23,2021-05-14
発明の名称P38アルファマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤
出願人ジーニーライフサイエンシズインコーポレイテッド
代理人弁理士法人浅村特許事務所
主分類C07D 267/06 20060101AFI20240725BHJP(有機化学)
要約【課題】p38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、その薬学的組成物、並びにp38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤及びその薬学的組成物の、疾患を治療するための使用の提供。
【解決手段】本明細書では、p38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、その薬学的組成物、及びp38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤を使用する治療方法が開示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（１）の構造を有する化合物、
JPEG
2024103551000062.jpg
31
103
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ
１
が、Ｃ
１－４
アルカンジイル、Ｃ
１－４
ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ
１－４
アルカンジイル、及び置換Ｃ
１－４
ヘテロアルカンジイルから選択され、
Ｒ
２
が、式（２ａ）の部分、式（２ｂ）の部分、式（２ｃ）の部分、Ｃ
８－１６
ヘテロビシクロアルキル、及び置換Ｃ
８－１６
ヘテロビシクロアルキルから選択され、
JPEG
2024103551000063.jpg
37
150
式中、
Ｂ
１
、Ｂ
２
、Ｂ
３
、及びＢ
４
の各々が、独立して、－（ＣＨ（－Ｒ
４
））
ｎ
－から選択され、式中、
各ｎが、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され、
Ｂ
１
及びＢ
２
の両方が、０ではなく、
Ｂ
３
及びＢ
４
の両方が、０ではなく、
各Ｒ
４
が、独立して、水素、－ＯＨ、－ＮＨ
２
、－ＮＯ
２
、Ｃ
１－３
アルキル、Ｃ
１－３
ヘテロアルキル、置換Ｃ
１－３
アルキル、及び置換Ｃ
１－３
ヘテロアルキルから選択され、
Ｄが、メタン－ジイル及びエタン－ジイルから選択され、
Ｘが、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ
３
－、及び－ＳＯ
２
－から選択され、Ｒ
３
が、水素、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
１－６
シクロアルキル、Ｃ
６
アリール、Ｃ
１－６
ヘテロアルキル、Ｃ
１－６
ヘテロシクロアルキル、Ｃ
５－６
ヘテロアリール、置換Ｃ
１－６
アルキル、置換Ｃ
１－６
シクロアルキル、置換Ｃ
６
続きを表示（約 1,800 文字）【請求項２】
Ｒ
１
が、Ｃ
１－４
アルカンジイルであり、
Ｒ
２
が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの置換又は非置換部分から選択され、
JPEG
2024103551000064.jpg
151
114
式中、
Ｒ
５
が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ
２
、－ＮＲ
２
から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ
１－３
アルキル、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、Ｃ
１－３
アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ
１－３
アルキルであり、
Ｒ
６
が、Ｃ
１－６
アルキル及びＣ
１－６
アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ
１
が、メタン－ジイル、エタン－ジイル、及びｎ－プロパン－ジイルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であり、Ｒ
１
が、メタン－ジイルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ
２
が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの非置換部分から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ
２
が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの置換部分から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
前記置換部分が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）及び（２ｄ．１）～（２ｄ．５）のいずれか１つの構造を有し得、
JPEG
2024103551000065.jpg
150
114
式中、
Ｒ
５
が、－ＯＨ、－ＮＨ
２
、－ＮＲ
２
から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ
１－３
アルキル、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、Ｃ
１－３
アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ
１－３
アルキルであり、
Ｒ
６
が、Ｃ
１－６
アルキル及びＣ
１－６
アルコキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ
１
が、－（ＣＨ
２
）
２
－であり、Ｂ
２
が、－ＣＨ
２
－であり、Ｂ
３
が、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－であり、ｎが、０、１、２、及び３から選択され、Ｂ
３
が、－（ＣＨ
２
）
３ｎ
－であり、Ｘが、Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
式（２ａ）の前記部分が、式（２ａ．１）～（２ａ．４）の部分から選択され、
JPEG
2024103551000066.jpg
55
125
式中、Ｒ
５
が、水素（非置換）、－ＯＨ、－ＮＨ
２
、－ＮＲ
２
から選択され、各Ｒが、独立して、水素及びＣ
１－３
アルキル、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、Ｃ
１－３
アルコキシ、及びＣ（＝Ｏ）－Ｒから選択され、式中、Ｒが、Ｃ
１－３
アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ
１
が、－（ＣＨ
２
）
ｎ
－であり、ｎが、１～４の整数であり、Ａ
２
が、－（ＣＨ
２
）
５－ｎ
－であり、Ｘが、Ｏである、請求項２に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によってその全体が組み込まれる、２０２０年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／０２６，４６６号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。
続きを表示（約 3,600 文字）【０００２】
本開示は、ｐ３８αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、その薬学的組成物、並びにｐ３８αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤及びその薬学的組成物の、疾患を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＭＡＰＫは、広範囲の細胞外刺激に応答して細胞特性を処理及び調節するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ｐ３８ＭＡＰＫは、４つのアイソフォーム（α、β、γ、及びδ）を含む。ｐ３８α ＭＡＰＫは、同定されるｐ３８ＭＡＰＫの第１のアイソフォームであり、リポ多糖（ＬＰＳ）及び炎症性サイトカインによって活性化され得るストレス誘発キナーゼとして最初に認識された。これらの酵素は、タンパク質におけるセリン又はスレオニンのＯＨ基をリン酸化し、細胞増殖、分化、生存、及びアポトーシスの調節において重要な役割を果たす。哺乳動物細胞では、ｐ３８ＭＡＰＫを含む、いくつかの異なるＭＡＰＫが同定されている。
【０００４】
ｐ３８ＭＡＰＫは、炎症性サイトカイン及び活性酸素種（ＲＯＳ）などのストレス刺激に応答するＭＡＰＫのクラスであり、異なる生物学的機能を刺激する幅広いシグナル伝達経路に関与している。例えば、ｐ３８ＭＡＰＫは、免疫細胞における腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）及びインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）を含む、炎症誘発性シグナル伝達ネットワークの調節及びサイトカインの生合成において不可欠な役割を果たすことが判明している。
【０００５】
研究は、ｐ３８ＭＡＰＫが慢性炎症の発症に寄与し、それによってリウマチ性関節炎及び喘息などの炎症性疾患におけるｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤の適用のための前臨床試験及び臨床試験を動機付けることを示している。
【０００６】
多くのｐ３８ＭＡＰＫ触媒阻害剤は、効果が低く、非炎症性ｐ３８に対する活性及びｐ３８α依存性逆調節応答の喪失に起因する可能性がある毒性を引き起こす。炎症性及び腫瘍学的疾患の治療のための適用により、特定のｐ３８α ＭＡＰＫ機能を選択的に阻害し、重要な逆調節及び恒常性機能を保存することができるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤が望ましい。ｐ３８ＭＡＰＫの阻害は、リウマチ性関節炎、心血管疾患、及び炎症性疼痛などの炎症性疾患を効果的に緩和することが示されている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明によれば、化合物は、式（１）の構造、
JPEG
2024103551000001.jpg
32
115
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ
１
は、Ｃ
１－４
アルカンジイル、Ｃ
１－４
ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ
１－４
アルカンジイル、及び置換Ｃ
１－４
ヘテロアルカンジイルから選択され、
Ｒ
２
は、式（２ａ）の部分、式（２ｂ）の部分、式（２ｃ）の部分、Ｃ
８－１６
ヘテロビシクロアルキル、及び置換Ｃ
８－１６
ヘテロビシクロアルキルから選択され、
JPEG
2024103551000002.jpg
38
151
式中、
Ｂ
１
、Ｂ
２
、Ｂ
３
、及びＢ
４
の各々は、独立して、－（ＣＨ（－Ｒ
４
））
ｎ
－から選択され、式中、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され、
Ｂ
１
及びＢ
２
の両方は、０ではなく、
Ｂ
３
及びＢ
４
の両方は、０ではなく、
各Ｒ
４
は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＮＨ
２
、－ＮＯ
２
、Ｃ
１－３
アルキル、Ｃ
１－３
ヘテロアルキル、置換Ｃ
１－３
アルキル、及び置換Ｃ
１－３
ヘテロアルキルから選択され、
Ｄは、メタン－ジイル及びエタン－ジイルから選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ
３
－、及び－ＳＯ
２
－から選択され、Ｒ
３
は、水素、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
１－６
シクロアルキル、Ｃ
６
アリール、Ｃ
１－６
ヘテロアルキル、Ｃ
１－６
ヘテロシクロアルキル、Ｃ
５－６
ヘテロアリール、置換Ｃ
１－６
アルキル、置換Ｃ
１－６
シクロアルキル、置換Ｃ
６
【０００８】
本発明によれば、化合物は、式（１）の構造、
JPEG
2024103551000003.jpg
30
104
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ
１
は、Ｃ
１－４
アルカンジイル、Ｃ
１－４
ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ
１－４
アルカンジイル、及び置換Ｃ
１－４
ヘテロアルカンジイルから選択され、
Ｒ
２
は、式（２ｄ）の部分であり、
JPEG
2024103551000004.jpg
29
37
式中、
各Ａ
１
及びＡ
２
は、独立して、－ＣＨ
２
－、－ＣＨ（－Ｒ
５
）－、及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、式中、各Ｒ
５
は、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ
２
、－ＮＯ
２
、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
１－６
シクロアルキル、Ｃ
６
アリール、Ｃ
１－６
ヘテロアルキル、Ｃ
１－６
ヘテロシクロアルキル、Ｃ
５－６
ヘテロアリール、置換Ｃ
１－６
アルキル、置換Ｃ
１－６
シクロアルキル、置換Ｃ
６
アリール、置換Ｃ
１－６
ヘテロアルキル、置換Ｃ
１－６
ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ
５－６
ヘテロアリールから選択され、
Ａ
１
及びＡ
２
のうちの１つ以上は、独立して、－ＣＨ（－Ｒ
５
）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、及び４から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＮＲ
３
－、及び－ＳＯ
２
－から選択され、Ｒ
３
は、水素、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
５－８
シクロアルキル、Ｃ
６
アリール、Ｃ
６－１２
シクロアルキルアルキル、Ｃ
７－１０
アリールアルキル、Ｃ
１－６
ヘテロアルキル、Ｃ
５－８
ヘテロシクロアルキル、Ｃ
５－６
ヘテロアリール、Ｃ
６－１２
【０００９】
本発明によれば、薬学的組成物は、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００１０】
本発明によれば、患者において疾患を治療する方法は、その治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による化合物の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患は、黒色腫などのがん；急性呼吸窮迫症候群、巣状分節性糸球体腎炎、アテローム性硬化症／急性冠動脈症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、高コレステロール血症における炎症、疼痛、糖尿病、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症などの炎症性疾患；自己免疫疾患；難聴、筋変性症、ウェルナー症候群、細胞老化、及びアルツハイマー病などの加齢関連疾患；又はコロナウイルス感染症、コロナウイルス感染症に関連する肺炎、及びヒト呼吸器合胞体感染症などのウイルス性疾患である。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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