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公開番号
2024103551
公報種別
公開特許公報(A)
公開日
2024-08-01
出願番号
2024083920,2022570610
出願日
2024-05-23,2021-05-14
発明の名称
P38アルファマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤
出願人
ジーニー ライフサイエンシズ インコーポレイテッド
代理人
弁理士法人浅村特許事務所
主分類
C07D
267/06 20060101AFI20240725BHJP(有機化学)
要約
【課題】p38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、その薬学的組成物、並びにp38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤及びその薬学的組成物の、疾患を治療するための使用の提供。
【解決手段】本明細書では、p38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、その薬学的組成物、及びp38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤を使用する治療方法が開示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲
【請求項1】
式(1)の構造を有する化合物、
JPEG
2024103551000062.jpg
31
103
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
R
1
が、C
1-4
アルカンジイル、C
1-4
ヘテロアルカンジイル、置換C
1-4
アルカンジイル、及び置換C
1-4
ヘテロアルカンジイルから選択され、
R
2
が、式(2a)の部分、式(2b)の部分、式(2c)の部分、C
8-16
ヘテロビシクロアルキル、及び置換C
8-16
ヘテロビシクロアルキルから選択され、
JPEG
2024103551000063.jpg
37
150
式中、
B
1
、B
2
、B
3
、及びB
4
の各々が、独立して、-(CH(-R
4
))
n
-から選択され、式中、
各nが、独立して、0、1、2、3、及び4から選択され、
B
1
及びB
2
の両方が、0ではなく、
B
3
及びB
4
の両方が、0ではなく、
各R
4
が、独立して、水素、-OH、-NH
2
、-NO
2
、C
1-3
アルキル、C
1-3
ヘテロアルキル、置換C
1-3
アルキル、及び置換C
1-3
ヘテロアルキルから選択され、
Dが、メタン-ジイル及びエタン-ジイルから選択され、
Xが、-O-、-CH(-OH)-、-NR
3
-、及び-SO
2
-から選択され、R
3
が、水素、C
1-6
アルキル、C
1-6
シクロアルキル、C
6
アリール、C
1-6
ヘテロアルキル、C
1-6
ヘテロシクロアルキル、C
5-6
ヘテロアリール、置換C
1-6
アルキル、置換C
1-6
シクロアルキル、置換C
6
続きを表示(約 1,800 文字)
【請求項2】
R
1
が、C
1-4
アルカンジイルであり、
R
2
が、式(2a.1)~(2a.4)及び(2d.1)~(2d.5)のいずれか1つの置換又は非置換部分から選択され、
JPEG
2024103551000064.jpg
151
114
式中、
R
5
が、水素(非置換)、-OH、-NH
2
、-NR
2
から選択され、各Rが、独立して、水素及びC
1-3
アルキル、-NO
2
、=O、C
1-3
アルコキシ、及びC(=O)-Rから選択され、式中、Rが、C
1-3
アルキルであり、
R
6
が、C
1-6
アルキル及びC
1-6
アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R
1
が、メタン-ジイル、エタン-ジイル、及びn-プロパン-ジイルから選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
請求項2に記載の化合物であり、R
1
が、メタン-ジイルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項5】
R
2
が、式(2a.1)~(2a.4)及び(2d.1)~(2d.5)のいずれか1つの非置換部分から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項6】
R
2
が、式(2a.1)~(2a.4)及び(2d.1)~(2d.5)のいずれか1つの置換部分から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項7】
前記置換部分が、式(2a.1)~(2a.4)及び(2d.1)~(2d.5)のいずれか1つの構造を有し得、
JPEG
2024103551000065.jpg
150
114
式中、
R
5
が、-OH、-NH
2
、-NR
2
から選択され、各Rが、独立して、水素及びC
1-3
アルキル、-NO
2
、=O、C
1-3
アルコキシ、及びC(=O)-Rから選択され、式中、Rが、C
1-3
アルキルであり、
R
6
が、C
1-6
アルキル及びC
1-6
アルコキシから選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項8】
B
1
が、-(CH
2
)
2
-であり、B
2
が、-CH
2
-であり、B
3
が、-(CH
2
)
n
-であり、nが、0、1、2、及び3から選択され、B
3
が、-(CH
2
)
3n
-であり、Xが、Oである、請求項2に記載の化合物。
【請求項9】
式(2a)の前記部分が、式(2a.1)~(2a.4)の部分から選択され、
JPEG
2024103551000066.jpg
55
125
式中、R
5
が、水素(非置換)、-OH、-NH
2
、-NR
2
から選択され、各Rが、独立して、水素及びC
1-3
アルキル、-NO
2
、=O、C
1-3
アルコキシ、及びC(=O)-Rから選択され、式中、Rが、C
1-3
アルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項10】
A
1
が、-(CH
2
)
n
-であり、nが、1~4の整数であり、A
2
が、-(CH
2
)
5-n
-であり、Xが、Oである、請求項2に記載の化合物。
(【請求項11】以降は省略されています)
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
本出願は、参照によってその全体が組み込まれる、2020年5月18日に出願された米国仮特許出願第63/026,466号の米国特許法第119条(e)に基づく利益を主張する。
続きを表示(約 3,600 文字)
【0002】
本開示は、p38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、その薬学的組成物、並びにp38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤及びその薬学的組成物の、疾患を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【0003】
MAPKは、広範囲の細胞外刺激に応答して細胞特性を処理及び調節するセリン/スレオニンプロテインキナーゼである。p38 MAPKは、4つのアイソフォーム(α、β、γ、及びδ)を含む。p38α MAPKは、同定されるp38 MAPKの第1のアイソフォームであり、リポ多糖(LPS)及び炎症性サイトカインによって活性化され得るストレス誘発キナーゼとして最初に認識された。これらの酵素は、タンパク質におけるセリン又はスレオニンのOH基をリン酸化し、細胞増殖、分化、生存、及びアポトーシスの調節において重要な役割を果たす。哺乳動物細胞では、p38 MAPKを含む、いくつかの異なるMAPKが同定されている。
【0004】
p38 MAPKは、炎症性サイトカイン及び活性酸素種(ROS)などのストレス刺激に応答するMAPKのクラスであり、異なる生物学的機能を刺激する幅広いシグナル伝達経路に関与している。例えば、p38 MAPKは、免疫細胞における腫瘍壊死因子-α(TNF-α)及びインターロイキン-1β(IL-1β)を含む、炎症誘発性シグナル伝達ネットワークの調節及びサイトカインの生合成において不可欠な役割を果たすことが判明している。
【0005】
研究は、p38 MAPKが慢性炎症の発症に寄与し、それによってリウマチ性関節炎及び喘息などの炎症性疾患におけるp38 MAPK阻害剤の適用のための前臨床試験及び臨床試験を動機付けることを示している。
【0006】
多くのp38 MAPK触媒阻害剤は、効果が低く、非炎症性p38に対する活性及びp38α依存性逆調節応答の喪失に起因する可能性がある毒性を引き起こす。炎症性及び腫瘍学的疾患の治療のための適用により、特定のp38α MAPK機能を選択的に阻害し、重要な逆調節及び恒常性機能を保存することができるp38α MAPK阻害剤が望ましい。p38 MAPKの阻害は、リウマチ性関節炎、心血管疾患、及び炎症性疼痛などの炎症性疾患を効果的に緩和することが示されている。
【発明の概要】
【0007】
本発明によれば、化合物は、式(1)の構造、
JPEG
2024103551000001.jpg
32
115
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
R
1
は、C
1-4
アルカンジイル、C
1-4
ヘテロアルカンジイル、置換C
1-4
アルカンジイル、及び置換C
1-4
ヘテロアルカンジイルから選択され、
R
2
は、式(2a)の部分、式(2b)の部分、式(2c)の部分、C
8-16
ヘテロビシクロアルキル、及び置換C
8-16
ヘテロビシクロアルキルから選択され、
JPEG
2024103551000002.jpg
38
151
式中、
B
1
、B
2
、B
3
、及びB
4
の各々は、独立して、-(CH(-R
4
))
n
-から選択され、式中、
各nは、独立して、0、1、2、3、及び4から選択され、
B
1
及びB
2
の両方は、0ではなく、
B
3
及びB
4
の両方は、0ではなく、
各R
4
は、独立して、水素、-OH、-NH
2
、-NO
2
、C
1-3
アルキル、C
1-3
ヘテロアルキル、置換C
1-3
アルキル、及び置換C
1-3
ヘテロアルキルから選択され、
Dは、メタン-ジイル及びエタン-ジイルから選択され、
Xは、-O-、-CH(-OH)-、-NR
3
-、及び-SO
2
-から選択され、R
3
は、水素、C
1-6
アルキル、C
1-6
シクロアルキル、C
6
アリール、C
1-6
ヘテロアルキル、C
1-6
ヘテロシクロアルキル、C
5-6
ヘテロアリール、置換C
1-6
アルキル、置換C
1-6
シクロアルキル、置換C
6
【0008】
本発明によれば、化合物は、式(1)の構造、
JPEG
2024103551000003.jpg
30
104
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
R
1
は、C
1-4
アルカンジイル、C
1-4
ヘテロアルカンジイル、置換C
1-4
アルカンジイル、及び置換C
1-4
ヘテロアルカンジイルから選択され、
R
2
は、式(2d)の部分であり、
JPEG
2024103551000004.jpg
29
37
式中、
各A
1
及びA
2
は、独立して、-CH
2
-、-CH(-R
5
)-、及び-C(=O)-から選択され、式中、各R
5
は、独立して、-OH、-NH
2
、-NO
2
、C
1-6
アルキル、C
1-6
シクロアルキル、C
6
アリール、C
1-6
ヘテロアルキル、C
1-6
ヘテロシクロアルキル、C
5-6
ヘテロアリール、置換C
1-6
アルキル、置換C
1-6
シクロアルキル、置換C
6
アリール、置換C
1-6
ヘテロアルキル、置換C
1-6
ヘテロシクロアルキル、及び置換C
5-6
ヘテロアリールから選択され、
A
1
及びA
2
のうちの1つ以上は、独立して、-CH(-R
5
)-及び-C(=O)-から選択され、
各nは、独立して、1、2、3、及び4から選択され、
Xは、-O-、-CH(-OH)-、-NR
3
-、及び-SO
2
-から選択され、R
3
は、水素、C
1-6
アルキル、C
5-8
シクロアルキル、C
6
アリール、C
6-12
シクロアルキルアルキル、C
7-10
アリールアルキル、C
1-6
ヘテロアルキル、C
5-8
ヘテロシクロアルキル、C
5-6
ヘテロアリール、C
6-12
【0009】
本発明によれば、薬学的組成物は、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0010】
本発明によれば、患者において疾患を治療する方法は、その治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による化合物の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患は、黒色腫などのがん;急性呼吸窮迫症候群、巣状分節性糸球体腎炎、アテローム性硬化症/急性冠動脈症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、高コレステロール血症における炎症、疼痛、糖尿病、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症、嚢胞性線維症などの炎症性疾患;自己免疫疾患;難聴、筋変性症、ウェルナー症候群、細胞老化、及びアルツハイマー病などの加齢関連疾患;又はコロナウイルス感染症、コロナウイルス感染症に関連する肺炎、及びヒト呼吸器合胞体感染症などのウイルス性疾患である。
【発明を実施するための形態】
(【0011】以降は省略されています)
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