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公開番号2024096098
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-11
出願番号2023222841
出願日2023-12-28
発明の名称δ-トコトリエノールの調製のためのプロセス
出願人ペプチノヴォ・バイオファーマ・インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 311/72 20060101AFI20240704BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、ビタミンE誘導体の調製のためのプロセスに関し、特に、式(I)のδ-トコトリエノールの合成のためのプロセスに関する。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024096098000041.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">20</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image> 【解決手段】本発明者らは、今回、有毒な試薬又は低温を使用することなく、クロマン誘導体をファルネシル誘導体と直接反応させることからなる、δ-トコトリエノールの調製のための新しい合成アプローチを見出した。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
式(I)のδ-トコトリエノールの調製のためのプロセスであって、
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20
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c)式(V)の化合物
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20
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を、式(VII)の化合物
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13
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(式中、Pは、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネートエステル、ベンゼンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、ベンジルエーテル、メチルエーテル、2-テトラヒドロピラニルエーテル、2-テトラヒドロフラニルエーテル、メトキシメチルエーテルから選択される保護基を表し、
Xは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子であり、
Zは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子を表す)
と、マグネシウム金属、マグネシウム活性化剤、及び任意の添加剤の存在下で、反応させて、
式(VIII)の化合物
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20
170
を提供するステップと、
d)得られた前記式(VIII)の化合物を脱保護して、所望の前記式(I)のδ-トコトリエノールを得るステップと、を含む、プロセス。
続きを表示(約 2,000 文字)【請求項2】
前記式(V)の化合物のモル量に対して、1.0~10.0モル当量、好ましくは5.0~7.0モル当量に含まれる量で、マグネシウム金属が添加される、請求項1に記載のプロセス。
【請求項3】
前記マグネシウム活性化剤が、ヨウ素、ジクロロエタン、ジブロモエタン、トリメチルシリルクロリドから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項4】
前記マグネシウム活性化剤が、前記式(V)の化合物のモル量に対して、0.01~1.0モル当量に含まれる量で反応混合物に添加される、請求項3に記載のプロセス。
【請求項5】
前記任意の添加剤が、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化コバルト、二塩化コバルト、塩化ニッケル、塩化銅(I)、塩化銅(II)、臭化銅(I)、二臭化銅(II)、ヨウ化銅、トリフレート銅、塩化パラジウム、塩化鉄(III)から選択されるリチウム、亜鉛、コバルト、ニッケル、銅、パラジウム、又は鉄の塩、好ましくは塩化リチウム、並びに/又は、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、1,2-ジメチルエチレンジアミン(DMEDA)、エタノールアミン(ETA)、トリフェニルホスフィン(PPh

)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、1,3-ブタジエン、イソプレンから選択される有機キレート化合物である、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項6】
ステップc)の温度が、20℃~100℃に含まれる、好ましくは約80℃の温度である、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項7】
Xがヨウ素であり、Zが臭素である、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
前記式(V)の化合物が、
a)単一のエナンチオマー形態の式(II)の8-メチルクロマン-2-メタノールの芳香族ヒドロキシル基
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を、保護剤の存在下で、選択的に保護して、式(IV)の中間体
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20
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(式中、Pは上記で報告された意味を有する)を得るステップと、
b)前記式(IV)の化合物を、対応する式(V)のハロゲン化物誘導体
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170
(式中、Xは、臭素、ヨウ素、塩素から選択されるハロゲン原子である)に変換するステップと、によって調製される、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項9】
前記式(V)の化合物が、
a)単一のエナンチオマー形態の式(II)の8-メチルクロマン-2-メタノールの芳香族ヒドロキシル基
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170
を、保護剤の存在下で、選択的に保護して、式(IV)の中間体
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20
170
(式中、Pは上記で報告された意味を有する)を得るステップと、
b1)前記式(IV)の化合物を、対応する式(VI)の化合物
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20
170
(式中、Pは、上述の意味を有し、
LGは、トシル、メシル、ノシル、トリフレート、ノナフレートから選択され、好ましくはトシルであるスルホネート離脱基を表す)に変換するステップと、
b2)このようにして得られた前記式(VI)の化合物をハロゲン化して、所望の前記式(V)の化合物を提供するステップと、によって調製される、請求項1~7のいずれか一項に記載のプロセス。
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20
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【請求項10】
前記式(VII)の化合物
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13
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(式中、Zは、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原子を表す)
が、式(IX)の化合物
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13
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を、ハロゲン化剤の存在下でハロゲン化することによって得られる、先行請求項のいずれか一項に記載のプロセス。

発明の詳細な説明【背景技術】
【0001】
ビタミンE、別名トコフェロールは、食物を通して生物に導入される脂溶性ビタミンである。それは、肝臓に蓄積され、その使用が必要になったときに、少量が体内から放出される。
続きを表示(約 1,600 文字)【0002】
それは、食品、特にオリーブ、ピーナッツ、及びトウモロコシなどの油分の多い果実及び小麦の種に豊富に含まれている。それはまた、穀物、ナッツ類、及び緑色野菜にも存在し得る。
【0003】
ビタミンEは、細胞の抗酸化防御系における主要な脂溶性成分である。それは、フリーラジカル損傷から細胞を保護するだけでなく、特定の状況ではフリーラジカルの産生を減少させる能力を有する。これらの機能により、それは重要ながん予防ツールとなる。更に、ビタミンEは、抗酸化物質としての機能、抗炎症プロセスにおける役割、血小板凝集の阻害、及び免疫増強活性により、様々な疾患合併症の予防及び逆転に非常に効果的であることが判明している。
【0004】
このビタミンは、α、β、γ、及びδ-トコトリエノール、並びに4つの対応するトコフェロールの8つの主要なアイソフォームで、天然に存在する。トコトリエノールは、飽和フィチル側鎖ではなくファルネシル(3つの二重結合)部分を有することによって、トコフェロールとは異なる。α、β、γ、及びδ相同体は、芳香環のメチル化パターンによって定義される。
【0005】
トコトリエノールは、HMG-CoA還元酵素分解を増加させることによってコレステロール生合成を下方制御する、並びにHMG-CoA還元酵素mRNAの翻訳の効率を低下させる、など、ヒトの健康の様々な側面にプラスの効果を有することが示されており、それらは、フリーラジカルによって媒介される酸化ストレスから膜及び細胞成分を保護し、また心血管疾患に関連する低密度リポタンパク質の酸化を阻害する脂溶性抗酸化剤である。加えて、トコトリエノールは、重要な神経保護及び抗腫瘍特性を有し、そのアイソフォームの中でも、δ-トコトリエノールは、おそらく、腫瘍学的病態の関連において最も研究されている。実際、インビトロ及び前臨床研究では、δ-トコトリエノールがヒト黒色腫細胞の増殖を防止する上で最も活性であることが示されている。
【0006】
トコトリエノールは、特にパーム油及び穀物の種子に豊富に含まれる植物成分である。トコトリエノールが豊富な他の栽培植物には、米、小麦、大麦、ライ麦、及びオート麦が含まれる。トコトリエノールは、様々なレベルで、天然に存在する様々な他の油、種子及び果物に存在する。
【0007】
健康管理におけるトコトリエノールの重要性を考慮し、また様々な天然源及び食品中でのそれらの発生レベルの変化に起因して、これらの分子は、しばしば補充されなければならない。
【0008】
しかしながら、天然源からのδ-トコトリエノールの単離にはいくつかの問題がある。第一に、植物油又は種子などの原材料の供給が限られており、不十分である。第二に、天然源からの単離は、いくつかの調製的スケールの逆相クロマトグラフィー、又は有効な蒸留手順若しくは疑似移動床クロマトグラフィーを伴う高価な方法論を必要とするであろう。これらの制限は、δ-トコトリエノール及びその誘導体へのアクセスをもたらす様々な合成経路の開発につながった。
【0009】
δ-トコトリエノールは、式(I)の化合物であり、
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20
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(2R)-2,8-ジメチル-2-[(3E,7E)-4,8,12-トリメチルトリデカ-3,7,11-トリエニル]-3,4-ジヒドロクロメン-6-オールとして化学的に知られている。
それは、クロマン環のキラル炭素上に絶対(2R)配置を有し、クロマン環に接続する16炭素鎖の3’、7’及び11’位置に3つの二重結合部位を有する。
【0010】
様々なδ-トコトリエノールのプロセスが文献で既知であり、ほとんど同様の合成アプローチを共有する。
(【0011】以降は省略されています)

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