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公開番号2024079840
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-06-11
出願番号2024060677,2022119561
出願日2024-04-04,2018-11-05
発明の名称Aβ42オリゴマー形成に関連する疾患の治療のための小分子薬剤、及び関連する方法
出願人エースロット,インコーポレイテッド,ACELOT,INC.
代理人弁理士法人藤本パートナーズ
主分類C07C 233/43 20060101AFI20240604BHJP(有機化学)
要約【課題】被験体中のAβ42オリゴマーの形成に関連する疾患の治療及び予防のための低分子薬物及び医薬組成物を提供する。
【解決手段】以下の構造を有し、Aβ42オリゴマーの形成を減少させる、又はAβ42オリゴマーを破壊するために用いられる化合物。
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[式中、R₆₀は、置換アルキルであり、R₆₂～R₆₉は、水素であり、R₈₀～R₈₄は、水素又はヒドロキシである。]
上記化合物は、2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチル-2フェニルアセトアミドであることが好ましい。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
以下の構造を有する化合物。
JPEG
2024079840000007.jpg
35
170
［式中、Ｒ
１
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
３
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
４
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
５
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
６
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
２０
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
２１
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
続きを表示（約 2,600 文字）【請求項２】
前記Ｒ
１
が水素、アルキル、又はアシルのいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ
３
～Ｒ
６
が独立して水素又はアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ
２０
～Ｒ
２４
が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項３に記載
の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ
２５
～Ｒ
２９
が独立して水素、アルキル又はハロゲンである、請求項４に記載の
化合物。
【請求項６】
以下の構造を有する化合物。
JPEG
2024079840000008.jpg
44
170
［式中、Ｒ
１
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
３
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
４
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
５
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
６
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
２０
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ
２１
は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
【請求項７】
前記Ｒ
１
が水素、アルキル、又はアシルのいずれかである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ
３
～Ｒ
６
が独立して水素又はアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ
２０
～Ｒ
２４
が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項８に記載
の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ
２５
～Ｒ
２９
が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項９記載の
化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、NSF SBIR Phase I Award #1 143484の下、“Identifying Drug Leads Via 3
D Pharmacophore Space Analysis”というタイトルで政府の支援を受けて行われた。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
本発明は、被験体中のＡβ４２オリゴマーの形成に関連する疾患の治療及び予防のため
の低分子薬物、並びに医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＤは、進行性の記憶喪失、行動変化、認知能力の喪失、及び神経変性を特徴とする重
篤な疾患である。これは認知症の最も一般的な型で、米国だけで５４０万人以上の犠牲者
が出ている。統計的な高齢化に伴い、有効な治療法が開発されない限り、これらの数は劇
的に増加すると予測される。実際、現在の傾向が続けば、２０５０年までに米国での患者
数は１，６００万人となり、年間損失は１兆ドルを超えると推定されている。
【０００４】
残念ながら、現在利用可能な抗ＡＤ薬は、せいぜい極めて限定的に有用であるにすぎな
い。更に問題なのは、開発中の新薬の臨床試験が規則正しく行われていないことである。
２つの注目すべき例として、脳炎のために“Ａβ免疫化（Αβ immunization）”戦略の
臨床試験を中止しなければならなかった。同じ戦略の当時最新版を採用した最近の第ＩＩ
Ｉフェーズ試験（バピネウズマ）では、１つは認知機能、１つは機能的機能、のいずれの
主要評価項目にも臨床的利益が示されなかった。これらの試験では、病理学的プロセスの
早期に薬が投与されなかったために失敗したと主張する者もいるが（Reiman et al, J. A
lzheimers Dis., 26 Suppl 3:321-329 (2011)）、抗体ベースの戦略もＢＢＢ透過性が非
常に乏しいこともまた悩みの種であった。疾患修飾特性（例えば、アミロイドβ（Ａβ）
及びｔａｕを標的とする）を有する薬剤候補が調査されているが、臨床試験は失敗し続け
ている（Giacobini and Gold. Nature Reviews Neurology (2013)）。
【０００５】
上記の失敗にもかかわらず、“アミロイド仮説（amyloid hypothesis）”は依然として
アルツハイマー病に対し、中心的、かつ治癒をもたらす可能性のある展望である。実際、
Genentech社、NIH社、及びBanner Alzheimer's Instituteは最近、プレセニリン突然変異
の結果として早期にＡＤを発症することが遺伝的に運命づけられている、ＡＤ発症前の集
団に対するクレネズマブ（Ａβに対するヒト化モノクローナル抗体）の能力を評価するた
めに、１億ドルを投じた５年間の共同試験を開始した。その理論的根拠は、抗体を介して
Ａβのレベルを低下させることである。
【０００６】
効果的な抗アルツハイマー治療薬を開発するための集団的取り組みのもう一つの重要な
要素は、研究コミュニティが長年にわたって誤った形態のＡβに焦点を当ててきたことで
ある（これまでのところ、そのため成功していないが）。特に長年にわたって、科学者や
医師たちが１００年近く顕微鏡で観察してきたＡβ４２の線維やプラークは、神経毒性種
であると考えられてきた。このことが、臨床試験における多くの失敗（小分子、トラミプ
ロセート、PBT1、PBT2、及びELND005（scyllo-Inositol）、及び免疫療法、バピネウズマ
ブを含む）の説明となる可能性がある。図１を参照して、これらのアプローチの焦点は、
右側に記載のＡβ線維とβシートの状態である。しかしながら現在では、実際の毒性の物
質は、初期で可溶性のＡβ４２オリゴマーであることが認められている(Benilova et al,
Nat. Neurosci., 15(3):349- 357 (2012); Busche et al., Nat. Neurosci., 18(12): 1
725-1727 (2015); Dahlgren et al, Journal of Biological Chemistry 277(35):32046-3
2053 (2002); Hayden and Teplow, Alzheimers Res Ther. 5(6):60 (2013))。
【０００７】
いくつかの進歩が、Ａβのアミロイドカスケードの異なるオリゴマー段階の特徴付けに
おいてなされており、免疫学的に異なるクラスのオリゴマーが、ＥＰＲ及びチオフラビン
Ｔ蛍光を用いて同定されている。更に、ガンマボディ(Perchiacca et al, Proceedings o
f the National Academy of Sciences 109(1):84- 89 (2012))のような新規抗体(Wu et a
l, Journal of Biological Chemistry 285(9):6071-6079 (2010))が開発されており、そ
れは、新規のグラフト化フラグメント法を用いて、可溶性オリゴマーを区別的に認識する
。これらやその他の方法はそれぞれ強力で有益であるが、可溶性オリゴマー状態の分布を
決定することも、これらの状態の構造を同定することもできない。更に、いくつかの見込
みのある阻害剤のスクリーニング(例えば、Meng et al, Biochemistry 49(37) : 8127－8
133 (2010))が行われているが、分析方法は間接的であり、更に、Ａβ線維形成（これら
の線維が近接的な毒性物質ではないことが現在知られているにも関わらず）の阻害をアッ
セイとして最も用いている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そのため本発明は、Ａβオリゴマー形成（特にドデカマー形態のＡβ４２）の破壊及び
アルツハイマー病の治療に有用な治療用小分子剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は、被験体中のＡβ４２オリゴマーの形成を減少させる、又は破壊
する方法を提供する。本方法は、ＡＣ０１０１、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１
０４、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６及びＡＣ０１０７からなる群より選択される化合物を
含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。
【００１０】
別の態様では、Ａβ４２オリゴマーは、ドデカマー、ヘキサマー、又は、より高次のオ
リゴマーであり、そして、Ａβ４２ドデカマー、ヘキサマー、又はより高次のオリゴマー
の形成又は量は、減少される。
（【００１１】以降は省略されています）

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