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公開番号2024067036
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-16
出願番号2024021646,2022129205
出願日2024-02-16,2016-06-28
発明の名称システイン改変抗体の複合体
出願人イミュノジェン・インコーポレーテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 47/68 20170101AFI20240509BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】新規の細胞結合剤細胞傷害性薬剤複合体、その調製方法、さらに前記複合体を用いて哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害し、または増殖性障害を治療するのに有用な組成物及び方法を提供する。
【解決手段】細胞結合剤細胞傷害性薬剤複合体における細胞結合剤(CBA)は、抗体CBAの重鎖CH3ドメインのEU/OUナンバリング442番目に相当する位置の改変Cys(またはC442)などの改変Cysを介して該細胞傷害性薬剤に共有結合している。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式
JPEG
2024067036000189.jpg
19
58
（式中、
Ａｂは、システイン残基を有する抗体であり、前記システイン残基のチオール基Ｓを介して連結部分Ｊ
ＣＢ
’に共有結合しており、
Ｄは、Ｊ
ＣＢ
’に共有結合しているリンカーＬに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
ｗは、１または２である）
で表される抗体細胞傷害性薬剤複合体またはその製薬上許容される塩。
続きを表示（約 3,600 文字）【請求項２】
Ｊ
ＣＢ
’は、
JPEG
2024067036000190.jpg
108
168
であり、
ｓ１は、システイン残基に共有結合している部位であり、ｓ２は、基Ｌに共有結合している部位であり、
Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
、Ｒ
ｃ
、及びＲ
ｅ
は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルである、
請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
－Ｌ－は、構造式
JPEG
2024067036000191.jpg
28
75
で表され、式中、
ｓ３は、Ｊ
ＣＢ
’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｅは、－（ＣＲ
１０
Ｒ
１１
）
ｑ
－、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、不存在、－ＳＯ
２
ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
ＳＯ
２
－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ
９
－（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｐ
－、－ＮＲ
９
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｐ
－、－（ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
）
ｐ
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
９
－、または－（ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
）
ｐ
－ＮＲ
９
－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ｐは、１～２４の整数であり、
Ｑは、Ｈ、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
Ｒ
９
、Ｒ
１０
、Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、及びＲ
１３
は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｑ及びｒは、各出現で、独立して０～１０の整数である、
請求項１または請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
－Ｊ
ＣＢ
’－Ｌ－は、構造式
JPEG
2024067036000192.jpg
50
83
のいずれか１つで表され、式中、ＭはＨ
＋
または製薬上許容される陽イオンである、
請求項３に記載の複合体。
【請求項５】
－Ｌ－は、構造式
JPEG
2024067036000193.jpg
28
73
で表され、式中、
ｓ３は、Ｊ
ＣＢ
’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ
１９
～Ｒ
２２
は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０～１０の整数であり、
Ｒ
ｈ
は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｐは、置換されていてもよいアルキレン、－（ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－Ｏ）
ｊ
－（式中、酸素原子は、Ｐに連結されている－（Ｃ＝Ｏ）－基に連結されている）、アミノ酸残基、または２～２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
ｊは、１～２４の整数である、
請求項１または２に記載の複合体。
【請求項６】
－Ｊ
ＣＢ
’－Ｌ－は、構造式
JPEG
2024067036000194.jpg
27
113
で表される、請求項５に記載の複合体。
【請求項７】
－Ｌ－は、構造式
JPEG
2024067036000195.jpg
26
65
で表され、式中、
ｓ３は、Ｊ
ＣＢ
’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｒ
２３
及びＲ
２４
は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｍ’は、０～１０の整数であり、
Ｒ
ｈ’
は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルである、
請求項１または請求項２に記載の複合体。
【請求項８】
－Ｊ
ＣＢ
’－Ｌ－は、構造式
JPEG
2024067036000196.jpg
25
60
で表される、請求項７に記載の複合体。
【請求項９】
Ｄは、ベンゾジアゼピン化合物である、請求項１～請求項８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｄは、構造式
JPEG
2024067036000197.jpg
222
143
で表されるか、またはその製薬上許容される塩であり、式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’のうちの１つは、式
－Ｚ
１
－Ｐ
１
－Ｚ
２
－Ｒ
ｘ１
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ａ’）
で表され、
他の２つは、－Ｈ、１～１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位－（
ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｎ
－Ｒ
ｃ
、ハロゲン、グアニジウム［－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ
２
］、－ＯＲ、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＯ
２
、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＳＲ、－ＳＯＲ’、－ＳＯ
２
Ｒ’、－ＳＯ
３
Ｈ、－ＯＳＯ
３
Ｈ、－ＳＯ
２
ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、－ＣＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、及び－ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からそれぞれ独立して選択され、
Ｚ
１
及びＺ
２
のうちの１つは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、もう１つは、－ＮＲ
５
－であり、
Ｐ
１
は、アミノ酸残基または２～２０アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒ
ｘ１
は、１～１０個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
ＮとＣの間の二重線
JPEG
2024067036000198.jpg
9
22
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Ｘ
１
は不存在であり、Ｙ
１
は－Ｈ、または１～４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、単結合である場合は、Ｘ
１
は－Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙ
１
は、－ＯＲ、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯＯＲ’、－ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、窒素を含む置換されていてもよい５もしくは６員複素環、－ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’で表されるグアニジウム、アミノ酸、または－ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、－ＳＲ、－ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、－ＯＳＯ
３
Ｈ（またはその塩）、亜硫酸（－ＳＯ
３
Ｈまたは－ＳＯ
２
Ｈまたはその塩）、メタ重亜硫酸（Ｈ
２
Ｓ
２
Ｏ
５
またはその塩）、モノ－、ジ－、トリ－、及びテトラ－チオリン酸（ＰＯ
３
ＳＨ
３
、ＰＯ
２
Ｓ
２
Ｈ
２
、ＰＯＳ
３
Ｈ
２
、ＰＳ
４
Ｈ
２
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもと、２０１５年６月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／１８６，２５４号、及び２０１６年５月１８日に出願された同第６２／３３８，２４５号の出願日の利益を主張し、これら両出願の全文を参照により本明細書に援用する。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
発明の分野
本発明は、広くは、システイン改変抗体の複合体（コンジュゲート）に関する。本発明はまた、そのような複合体を癌などの疾患の治療に用いる方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
抗体細胞傷害性薬剤複合体（または「抗体薬物複合体（ＡＤＣ）」）や細胞結合剤薬物複合体は、様々な癌に極めて有効な抗腫瘍剤の分類として台頭しつつある。（各種ＡＤＣなどの）細胞結合剤薬物複合体は通常、細胞結合剤（たとえば抗体）、リンカー、細胞傷害性部分の３要素で構成される。一般に、細胞傷害性薬物部分を共有結合により抗体のリジンに付着させて、抗体分子の様々な位置に付着した様々な数の薬物を有するＡＤＣの異質性混合物である複合体を生じさせる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、部位特異的な抗体細胞傷害性薬剤複合体を提供し、該細胞傷害性薬剤は、該抗体の１つ以上のシステイン残基に共有結合により付着している。具体的には、システイン残基は、ＥＵ／ＯＵナンバリングにおける重鎖（複数可）の４４２番目に位置する。本発明の部位特異的な抗体細胞傷害性薬剤複合体は、リジン連結複合体と比べると、同様の力価でありながら意外なほど高い耐容性があり、したがって治療指数（最小有効用量に対する最大耐容用量の比率）もより高い（２０１５年４月１８～２２日開催のＡＡＣＲＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇのアブストラクト＃６４５）。
【０００５】
したがって、本発明の一態様は、式
TIFF
2024067036000001.tif
13
155
（式中、
Ａｂは、その重鎖の４４２番目にシステイン残基を有する抗体であり（ＥＵ／ＯＵナンバリング）、該システイン残基のチオール基Ｓ
４４２
を介して連結部分Ｊ
ＣＢ
’に共有結合しており、
Ｄは、Ｊ
ＣＢ
’に共有結合しているリンカーＬに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
ｗは、１または２である）
で表される抗体細胞傷害性薬剤複合体、またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
特定の実施形態では、ｗは２である。あるいは、ｗは１である。
【０００７】
特定の実施形態では、４４２番目のシステイン残基は、組換えにより該Ａｂに導入されている。
【０００８】
特定の実施形態では、Ｊ
ＣＢ
’は、
TIFF
2024067036000002.tif
85
157
であり、式中、
ｓ１は、システイン残基に共有結合している部位であり、ｓ２は、基Ｌに共有結合している部位であり、
Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
、Ｒ
ｃ
、及びＲ
ｅ
は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、好ましくは、Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
、Ｒ
ｃ
、及びＲ
ｅ
は、それぞれＨである。
【０００９】
特定の実施形態では、Ｊ
ＣＢ
’は、
TIFF
2024067036000003.tif
25
157
である。
【００１０】
特定の実施形態では、－Ｌ－は、構造式
TIFF
2024067036000004.tif
20
157
で表され、式中、
ｓ３は、Ｊ
ＣＢ
’に共有結合している部位であり、ｓ４は、Ｄに共有結合している部位であり、
Ｅは、－（ＣＲ
１０
Ｒ
１１
）
ｑ
－、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Ｚは、不存在、－ＳＯ
２
ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
ＳＯ
２
－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ
９
－、－ＮＲ
９
－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ
９
－（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｐ
－、－ＮＲ
９
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｐ
－、－（ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
）
ｐ
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
９
－、または－（ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
）
ｐ
－ＮＲ
９
－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ｐは、１～２４の整数であり、
Ｑは、Ｈ、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
Ｒ
９
、Ｒ
１０
、Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、及びＲ
１３
は、各出現で、独立してＨまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ｑ及びｒは、各出現で、独立して０～１０の整数である。
（【００１１】以降は省略されています）

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