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公開番号2024067010
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-16
出願番号2023186812
出願日2023-10-31
発明の名称疾患の治療用のホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)のアロステリッククロメノン阻害剤
出願人ペトラ・ファーマ・コーポレイション,PETRA PHARMA CORPORATION
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/352 20060101AFI20240509BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】PIK3CA変異癌等の疾患の治療のための化合物、その薬学的に許容される塩、その製造方法、及び場合により疾患を治療するための1つ又は複数の更なる治療剤と組み合わせたその使用を提供する。
【解決手段】有効量の下記に示す化合物A、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のCDK4及び6阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、PIK3CA変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法である。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
有効量の化合物Ａ：
TIFF
2024067010000058.tif
49
59
、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
有効量の化合物Ａ：
TIFF
2024067010000059.tif
49
59
、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
【請求項３】
有効量の化合物Ａ：
TIFF
2024067010000060.tif
49
59
、又はその薬学的に許容される塩を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；及び（ｉｉ）有効量のＳＥＲＤ、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
【請求項４】
有効量の化合物Ａ：
TIFF
2024067010000061.tif
49
59
、又はその薬学的に許容される塩を、（ｉ）有効量のＣＤＫ４及び６阻害剤、又はその薬学的に許容される塩；及び（ｉｉ）有効量のアロマターゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
【請求項５】
有効量の化合物Ａ：
TIFF
2024067010000062.tif
49
59
、又はその薬学的に許容される塩を、有効量のタキサン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、患者に投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌を有する患者を治療する方法。
【請求項６】
前記ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、ＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＩＫ３ＣＡ変異型、進行性又は転移性乳癌が、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７Ｒ変異型、進行性又は転移性乳癌である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が閉経後の女性である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者がＩＩ型糖尿病を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年１１月２日に出願された米国仮出願第６３／４２１，７１６号（代理人整理番号３０４６１＿ＵＳ＿ＰＲＩ）；及び２０２２年１１月９日に出願された同第６３／３８２，９９９号（代理人整理番号３０４６１Ａ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、及び２０２２年１１月１０日に出願された同第６３／３８３，２０６号（代理人整理番号３０４６１Ｂ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、及び２０２３年０３月７日に出願された同第６３／４８８，８７５号（代理人整理番号３０４６１Ｃ＿ＵＳ＿ＰＲＩ）の優先権を主張し、その各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
本発明は、２－［［（１Ｒ）－１－（３，６－ジメチル－４－オキソ－２－フェニル－クロメン－８－イル）エチル］アミノ］安息香酸（「化合物Ａ」）、その薬学的に許容される塩、及び場合により疾患を治療するための１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせたその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）触媒アイソフォームｐ１１０αをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子は、固形腫瘍において最も頻繁に変異する遺伝子であり、ＰＩ３Ｋ経路内の最も頻繁な遺伝子改変部位でもある。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、子宮内膜癌、乳癌、及び頭頸部癌において最も頻繁に見られる。ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌を有する患者のおよそ４０％は、ｐ１１０α及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達ネットワークを活性化する、ＰＩＫ３ＣＡにおける活性化変異を有する。Ｈ１０４７Ｒは、ＰＩＫ３ＣＡにおける最も一般的なミスセンス変異である。
【０００４】
ＰＩＫ３ＣＡにおける活性化変異は、内分泌療法に対する耐性及び疾患進行に関連する。ＰＩＫ３ＣＡにおける新たなドライバー変異の出現もまた、ＣＤＫ４／６阻害剤療法に対する耐性の機構であり得る。パクリタキセルに対する耐性はまた、前臨床モデルにおけるＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路活性化と関連付けられている。
【０００５】
いくつかのＰＩ３Ｋ標的化剤が、乳癌患者において試験されている。無作為化第３相試験（ＳＯＬＡＲ－１；ＮＣＴ０２４３７３１８）、フルベストラントと組み合わせたＰＩ３Ｋα特異的阻害剤であるアルペリシブは、フルベストラント単独での５．７ヶ月と比較して、１１．０ヶ月まで無増悪生存期間を増加させ、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＰＩＫ３ＣＡ－変異体進行性又は転移性乳癌患者の治療のためのフルベストラントと組み合わせたアルペリシブのＦＤＡ承認をもたらした。この承認は、ＰＩＫ３ＣＡ変異乳癌についての有意な治療的進歩を表したが、アルペリシブは、臨床における他の治験用ＰＩ３Ｋα阻害剤と共に、野生型（ＷＴ）及び変異ＰＩ３Ｋαの両方をほぼ等しい効力で阻害する。結果として、それらの有効性は、用量制限高血糖並びに皮膚及びＧＩ毒性を含むオンターゲットＷＴＰＩ３Ｋα媒介毒性によって潜在的に制限され、これは、ＰＩ３Ｋα阻害剤の広範な臨床的有用性をいくらか制限してきた。例えば、ＳＯＬＡＲ－１試験において、アルペリシブ／フルベストラント群又はプラセボ／フルベストラント群のいずれかの参加者の少なくとも３５％で生じた有害事象には、それぞれ、高血糖（６３．７％対９．８％）、下痢（５７．７％対１５．７％）、吐気（４４．７％対２２．３％）、食欲減退（３５．６％対１０．５％）、及び発疹（３５．６％対５．９％）が含まれた（ＡｎｄｒｅＦ，ＣｉｒｕｅｌｏｓＥ，ＲｕｂｏｖｓｚｋｙＧ，ｅｔａｌ．ＳＯＬＡＲ－１ＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．ＡｌｐｅｌｉｓｉｂｆｏｒＰＩＫ３ＣＡ－ｍｕｔａｔｅｄ，ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅａｄｖａｎｃｅｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１９年５月１６日；３８０（２０）：１９２９－１９４０）．更に、高血糖及び発疹が、アルペリシブの中止につながる最も頻繁なＡＥであった。ＡＥのためにアルペリシブ及びプラセボを中止した参加者のパーセンテージは、それぞれ２５．０％及び４．２％であった（Ａｎｄｒｅｅｔａｌ．２０１９）。
【０００６】
改善された治療指数を有するＰＩ３Ｋα阻害剤、及びそのようなＰＩ３Ｋα阻害剤を含む併用療法、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌を含む変異ＰＩ３Ｋに関連する疾患の治療が必要とされている。承認された療法に対する耐性を克服するＰＩ３Ｋα阻害剤及び併用療法も必要とされている。また、効果的な疾患治療を達成し、患者のコンプライアンス、利便性、及び忍容性を最大化する一方で、投薬の中断及び中断を制限し、高血糖、下痢、悪心、食欲減退、及び発疹などの有害事象のリスクを最小化するための用量及び投薬レジメンも必要とされている。有利な物理的安定性、化学的安定性、溶解性、又は薬物動態特性を有するＰＩ３Ｋα阻害剤の固体形態も必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、化合物Ａの固体形態が提供される。
【０００８】
別の態様では、化合物Ａの薬学的に許容される塩、及びその固体形態が提供される。
【０００９】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌等の疾患の治療のための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む療法が提供される。
【００１０】
別の態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異癌等の疾患の治療のための、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む用量及び投薬レジメンが提供される。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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