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公開番号2024055792
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-18
出願番号2023166180
出願日2023-09-27
発明の名称固体分散体の相分離評価方法
出願人国立大学法人富山大学
代理人個人,個人
主分類G01N 24/08 20060101AFI20240411BHJP(測定;試験)
要約【課題】固体分散体における薬物と添加剤の相分離について、新しい評価方法の提供を目的とする。
【解決手段】NMRを用いて固体分散体中の¹H核の縦緩和を測定し、前記縦緩和を用いてフィッティング法によりΔ誤差値を算出し、前記Δ誤差値に基づいて固体分散体中の薬物と添加剤の相分離を評価する方法であって、前記Δ誤差値は(混和モデル式における測定値と理論値の誤差)-(相分離モデル式における測定値と理論値の誤差)で表されることを特徴とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＮＭＲを用いて固体分散体中の
１
Ｈ核の縦緩和を測定し、前記縦緩和を用いてフィッティング法によりΔ誤差値を算出し、前記Δ誤差値に基づいて固体分散体中の薬物と添加剤の相分離を評価する方法であって、
前記Δ誤差値は（混和モデル式における測定値と理論値の誤差）－（相分離モデル式における測定値と理論値の誤差）で表されることを特徴とする固体分散体の相分離評価方法。
続きを表示（約 200 文字）【請求項２】
前記ＮＭＲは低磁場ＮＭＲであり、前記Δ誤差値はΔＲ
２
、ΔＲＭＳＥ及びΔＡＩＣから選択されることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体の相分離評価方法。
【請求項３】
前記薬物は分子量が２０００以下であり、前記添加剤は重量平均分子量１７，０００～１，５００，０００であることを特徴とする請求項１又は２に記載の固体分散体の相分離評価方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物と添加剤からなる固体分散体において、薬物と添加剤の相分離を評価する方法に関する。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
固体分散体において、不活性担体である添加剤に薬物が分散している状態はさまざまであり、薬物が添加剤中に殆ど平均的に分散している混和状態と、薬物が添加剤と相分離した状態では、薬物の溶出性や安定性が異なる。
例えば、混和状態で非晶質形態であった薬物が、添加剤との相分離により溶解性の低い結晶形態へ転移するなど、固体分散体の品質確保等のためには、固体分散体における薬物の分散状態、すなわち薬物と添加剤の相分離を評価することは重要である。
【０００３】
薬物と添加剤の相分離評価に、ＮＭＲを用いた方法が知られている。
非特許文献１は、ＮＭＲスペクトルを取得してニフェジピンとポリビニルピロリドンの各Ｔ
１
緩和時間を測定し、Ｔ
１
緩和時間の差から相分離を評価している。
しかし、Ｔ
１
緩和時間の測定に高価な高磁場ＮＭＲ装置が必要で、測定時間も長い。
非特許文献２はＴ
１
緩和挙動、具体的にはＴ
１
緩和曲線の対数プロットを目視し、その傾きから主観的に相分離を評価するもので、数値化による客観的な評価ではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Investigating miscibility and molecular mobility of nifedipine-PVP amorphous solid dispersions using solid-state NMR spectroscopy. Mol Pharm. 2014 Jan 6;11(1):329-37. doi: 10.1021/mp400498n.
Miscibility of nifedipine and hydrophilic polymers as measured by (1)H-NMR spin-lattice relaxation. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2007 Aug;55(8):1227-31. doi: 10.1248/cpb.55.1227.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、固体分散体における薬物と添加剤の相分離について、新しい評価方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明に係る固体分散体の相分離評価方法は、ＮＭＲを用いて固体分散体中の
１
Ｈ核の縦緩和を測定し、前記縦緩和を用いてフィッティング法によりΔ誤差値を算出し、前記Δ誤差値に基づいて固体分散体中の薬物と添加剤の相分離を評価する方法であって、
前記Δ誤差値は（混和モデル式における測定値と理論値の誤差）－（相分離モデル式における測定値と理論値の誤差）で表されることを特徴とする。
【０００７】
縦緩和とは、縦磁化の回復過程、すなわち核スピンが吸収したエネルギーを放出し、熱平衡状態に戻る過程である。
ここで、混和モデル式とは、薬物と添加剤の混和状態における縦緩和を表す式をいい、相分離モデル式とは、その相分離状態における縦緩和を表す式をいう。
本発明者らは、固体分散体の測定で得られた縦緩和を、混和モデル式及び相分離モデル式のそれぞれにフィッティングして各誤差を求め、これらの誤差を比較してΔ誤差値を算出すると、固体分散体中の薬物と添加剤の相分離を評価できることを見出した。
【０００８】
本発明において、前記ＮＭＲは低磁場ＮＭＲであり、前記Δ誤差値はΔＲ
２
、ΔＲＭＳＥ及びΔＡＩＣから選択されるものであってもよい。
また、本発明において、前記薬物は分子量が２０００以下であり、前記添加剤は重量平均分子量１７，０００～１，５００，０００であってもよい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、固体分散体中の薬物と添加剤の相分離を評価する新しい方法であり、フィッディング解析によって客観的に薬物と添加剤の相分離を評価できる。
また、定量的な分離評価が可能で、薬物の結晶形を問わずに実施でき、低磁場ＮＭＲを用いて安価に固体分散体の品質評価等が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
試料１、２のラマンイメージング結果を示す。
試料４～６の示差走査熱量測定結果を示す。
試料４～８の粉末Ｘ線回折結果を示す。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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