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公開番号2024050620
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-10
出願番号2024003447,2020564095
出願日2024-01-12,2019-05-15
発明の名称腫瘍転移および腫瘍発生の予防および治療のための製剤および方法
出願人個人,ユニバーシティ・オブ・カンザス,ノースウェスタンユニバーシティ
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/519 20060101AFI20240403BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】膵臓腺がんの治療に有用な医薬製剤の提供。
【解決手段】式(I):
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の化合物またはその医薬上許容し得る塩及び1つ以上のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリドおよびPEG-8カプリリック/カプリックグリセリドを含む医薬上許容し得る界面活性剤を含む医薬製剤を提供する。また式(I)の化合物を投与する工程を含む膵臓腺がんを治療する方法、並びに哺乳動物からの膵臓腺がん腫瘍サンプルにおけるFoxA1およびFoxO6の一方または両方の発現レベルの変化を検出する方法を提供する。
【選択図】図49
特許請求の範囲【請求項１】
以下を含む医薬製剤：
（ａ）式（Ｉ）：
JPEG
2024050620000044.jpg
30
30
（式中、Ｒ
１
が、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、チオシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルキルチオシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキルピペリジン－４－イル、アリールピペラジニルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ
２
が、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル、
Ｒ
３
が、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル、
Ｒ
４
が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ
１
およびＲ
４
は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、パーフルオロアルコキシ、アルキレンジオキシ、およびアルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つ以上の置換基でアリールおよび／またはアルキル部分で置換されてもよい）の化合物またはその医薬上許容し得る塩；ならびに
（ｂ）１つ以上のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリドおよびＰＥＧ－８カプリリック／カプリックグリセリドを含む医薬上許容し得る界面活性剤。
続きを表示（約 2,700 文字）【請求項２】
さらにカプリル酸を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
以下を含む医薬製剤：
（ａ）式（Ｉ）：
JPEG
2024050620000045.jpg
30
30
（式中、Ｒ
１
が、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、チオシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルキルチオシク
ロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキルピペリジン－４－イル、アリールピペラジニルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ
２
が、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル、
Ｒ
３
が、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル、
Ｒ
４
が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ
１
およびＲ
４
は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、パーフルオロアルコキシ、アルキレンジオキシ、およびアルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つ以上の置換基でアリールおよび／またはアルキル部分で置換されてもよい）の化合物またはその医薬上許容し得る塩；ならびに
（ｂ）１つ以上の１２－ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステルを含む医薬上許容し得る界面活性剤。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物がメタレスチンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
哺乳動物の膵臓腺がんの治療に使用するための式（Ｉ）：
JPEG
2024050620000046.jpg
30
30
（式中、Ｒ
１
が、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、チオシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルキルチオシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキルピペリジン－４－イル、アリールピペラジニルアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ
２
が、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル、
Ｒ
３
が、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル、
Ｒ
４
が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ
１
およびＲ
４
は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、
アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、パーフルオロアルコキシ、アルキレンジオキシ、およびアルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つ以上の置換基でアリールおよび／またはアルキル部分で置換されてもよい）の化合物またはその医薬上許容し得る塩。
【請求項６】
さらに請求項５の使用のための化学療法剤または放射線処置を含み、任意で化学療法剤がゲムシタビンである、請求項５の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
使用が（Ｉ）－（Ｖ）のひとつ以上の結果になる、請求項５または６の使用のための式（Ｉ）の化合物：
（Ｉ）哺乳動物の細胞内の核周囲コンパートメントを破壊すること、
（ＩＩ）哺乳動物の細胞内の核周囲コンパートメントの有病率を低下させること、
（ＩＩＩ）哺乳動物の転移性がん細胞が産生するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルを低下させること、
（ＩＶ）哺乳動物のがん細胞のコロニー形成を減少させること、および
（Ｖ）哺乳動物のがん細胞の遊走を減少させること。
【請求項８】
哺乳動物がステージＩ膵臓腺がん、ステージＩＩ膵臓腺がん、ステージＩＩＩ膵臓腺がん、ステージＩＶ膵臓腺がん、および／または転移性膵臓腺がんを有する、請求項５～７のいずれか１項の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
化学療法剤が、式（Ｉ）の化合物と任意の順序で連続投与されるか、または式（Ｉ）の化合物と同時に投与される、請求項８の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、哺乳動物から１つ以上の膵臓腺がん腫瘍を摘出した後に投与される、請求項５～９のいずれか１項の使用のための式（Ｉ）の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、２０１８年５月１５日に提出された米国仮特許出願Ｎｏ．６２／６７１，９６４の利益を主張するものであり、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,100 文字）【０００２】
連邦政府が後援する研究または開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所国立がん研究所のプロジェクト番号１ＺＩＡＢＣ０１１２６７－０８の下で政府の支援を受けて行われた。政府は本発明について一定の権利を有している。
【０００３】
電子的に提出された資料の参照によるインコーポレイション
本明細書には、参照によりその全体が組み込まれており、同時に提出され、以下のように識別されるコンピュータ読み取り可能なヌクレオチド／アミノ酸配列リストが記載されている：２０１９年５月１３日付けで「７４３５０２＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名付けられた１つの１２，６１９バイトのＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル。
【背景技術】
【０００４】
背景技術
転移とは、疾患が臓器から生体の別の隣接しない部分に広がるために用いられる細胞のメカニズムである。この過程は固形腫瘍の発生に関与している可能性があり、疾患に関連した死亡の大部分の原因である可能性がある。腫瘍性病変の治療は、転移前の段階で開始すると予後が良好になることがある。過去１０年間で、転移に関与する基礎的なメカニズムの理解は進んできたが、特に転移過程に影響を与える治療上のツールは非常に限られている。そのため、転移性疾患を患っている対象者を治療するための新しい製剤や方法が必要とされている。
【０００５】
発明の概要
本発明の一実施形態として、式（Ｉ）：
【０００６】
JPEG
2024050620000002.jpg
39
39
【０００７】
（Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
およびＲ
４
は本明細書に記載の通り）の化合物またはその医薬上許容し得る塩、ならびに１つ以上のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリドおよびＰＥＧ－８カプリリック／カプリックグリセリドを含む医薬上許容し得る界面活性剤を含む医薬製剤を提供する。
【０００８】
本発明の別の実施形態として、式（Ｉ）：
【０００９】
JPEG
2024050620000003.jpg
39
39
【００１０】
（Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
およびＲ
４
は本明細書に記載の通り）の化合物またはその医薬上許容し得る塩、ならびに１つ以上の１２－ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステルを含む医薬上許容し得る界面活性剤、を含む医薬製剤を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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