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公開番号2024046661
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-03
出願番号2024009621,2022566304
出願日2024-01-25,2022-06-30
発明の名称クロストリジウム・ディフィシル菌の増殖を抑制するためのモノクローナル抗体含有組成物
出願人国立大学法人 東京大学
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20240327BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】クロストリジウム・ディフィシル菌の増殖を抑制する組成物、あるいは、炎症性腸疾患の治療のために使用される組成物を提供する。
【解決手段】生体内におけるクロストリジウム・ディフィシル菌の増殖を抑制し、炎症性腸疾患の治療に使用されるモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、およびこれらを含む組成物並びにこれらを使用する方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含有する、生体内でクロストリジウム・ディフィシル菌の増殖を抑制するための組成物。
続きを表示(約 3,300 文字)【請求項2】
炎症性腸疾患の治療のために使用される、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体が、さらにフソバクテリウム・ヌクレアタム細菌体に結合する、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項4】
クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体が、
a)
配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の重鎖CDR1のアミノ酸配列、重鎖CDR2のアミノ酸配列、および重鎖CDR3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の軽鎖CDR1のアミノ酸配列、軽鎖CDR2のアミノ酸配列、および軽鎖CDR3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
b)
配列番号17で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の重鎖CDR1のアミノ酸配列、重鎖CDR2のアミノ酸配列、および重鎖CDR3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
配列番号18で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の軽鎖CDR1のアミノ酸配列、軽鎖CDR2のアミノ酸配列、および軽鎖CDR3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;
c)
配列番号27で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の重鎖CDR1のアミノ酸配列、重鎖CDR2のアミノ酸配列、および重鎖CDR3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
配列番号28で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の軽鎖CDR1のアミノ酸配列、軽鎖CDR2のアミノ酸配列、および軽鎖CDR3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;または
d)
配列番号37で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の重鎖CDR1のアミノ酸配列、重鎖CDR2のアミノ酸配列、および重鎖CDR3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
配列番号38で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の軽鎖CDR1のアミノ酸配列、軽鎖CDR2のアミノ酸配列、および軽鎖CDR3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;または
e)
配列番号37で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに、
配列番号38で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む参照抗体に対して、
重鎖CDR1~3、軽鎖CDR1~3および軽鎖FR1から選択される少なくとも一つの領域において、少なくとも一つのアミノ酸変異を有し、
大腸菌SHMTタンパク質中のアミノ酸配列RQEEHIELIASおよびC.difficileのiPGMタンパク質中のアミノ酸配列VLDMMKLEKPEに結合する抗体
である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体が、
配列番号1で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、および
配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3
を含む重鎖可変領域、ならびに
配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および
配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体が、
配列番号11で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
配列番号12で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、および
配列番号13で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3
を含む重鎖可変領域、ならびに
配列番号14で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
配列番号15で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および
配列番号16で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体が、
配列番号21で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
配列番号22で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、および
配列番号23で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3
を含む重鎖可変領域、ならびに
配列番号24で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
配列番号25で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および
配列番号26で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体が、
配列番号31で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
配列番号32で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、および
配列番号33で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3
を含む重鎖可変領域、ならびに、
配列番号34で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
配列番号35で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、
配列番号36で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、
を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体が、
配列番号37で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに、
配列番号38で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む参照抗体に対して、
重鎖CDR1~3、軽鎖CDR1~3および軽鎖FR1から選択される少なくとも一つの領域において、少なくとも一つのアミノ酸変異を有し、
大腸菌SHMTタンパク質中のアミノ酸配列RQEEHIELIASおよびC.difficileのiPGMタンパク質中のアミノ酸配列VLDMMKLEKPEに結合する抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体が、


YYIHのアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
RIDPENX



TTYAPKFQのアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、 YCARSTVLのアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、
を含む重鎖可変領域、ならびに
RX

SQSIVHTNGのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
KLLIYKVのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、
GVYYFQGSのアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、
を含む軽鎖可変領域を含み、
軽鎖FR1が、
TPLSLPVSLGDQAのアミノ酸配列または
SPASX

SVSLGDRX

のアミノ酸配列を含み、


、X

、X

はそれぞれ独立に中性極性アミノ酸または酸性極性アミノ酸であり、X

は非極性アミノ酸または中性極性アミノ酸であり、X

、X

はそれぞれ独立に非極性アミノ酸である抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、クロストリジウム・ディフィシル菌(Clostridium difficile菌(C. difficile菌))の増殖を抑制するための、クロストリジウム・ディフィシル生体菌に結合するモノクローナル抗体を含有する組成物並びにその使用に関する。
続きを表示(約 2,000 文字)【背景技術】
【0002】
腸管内は、生体にとっては言わば「体外」に当たるため、非常に多種、且つ多数の腸内常在細菌、ウイルス、食物由来等の抗原に、常に晒された状態となっている。この様な腸内常在細菌は、腸内細菌叢を形成している。
【0003】
この腸内細菌叢は、腸上皮細胞等から構成される粘膜面を介して、生体に対して様々な機能を果たしていることが明らかになっており、腸内細菌が存在しないと腸管免疫系が正常に発達しないことも分かっている(非特許文献1~3)。
【0004】
腸内細菌叢が変化して宿主との共生関係が崩れると、腸管免疫系が過剰に刺激されてその恒常性が破綻し、延いては炎症性腸疾患、大腸がん、喘息、アレルギー、肥満等といった多くの疾患が誘発されてしまう。この様なことから、腸管免疫系は病原体等を排除するだけではなく、免疫系全体の恒常性の維持に重要な役割を担っていることが知られている(非特許文献4~7)。
【0005】
従来、抗生物質を用いて腸内細菌叢を制御しようという試みが多数行われてきたものの、抗生剤耐性菌の問題で効かなくなることが問題点として挙げられている。したがって、従来の試みにも関わらず、依然としてディフィシル腸炎や、そのほかの腸内細菌叢に関連する炎症性腸疾患で苦しむ患者が多数存在する。また、比較的新たなアプローチとして、糞便移植などが試みられているものの、その治療効果は安定していない。その結果、すでにいくつかの試みでは治療法としての開発が中止されている。また、従来、腸内細菌叢の放出する毒素に対する抗体を治療薬として利用することが研究され、商品化されている。しかしながら、当該抗体医薬は、あくまで毒素に対するものであるから、これを用いた治療法は対処療法でしかない。したがって、腸内細菌叢に関連する炎症性腸疾患を根本的に治療するための医薬の開発が望まれていた。
【0006】
炎症性腸疾患に関係するC. difficile菌は、院内感染を引き起こす菌として、MRSAとともに注意が必要な菌である。実際、米国の統計では、毎年40-50万人程度が感染し、15000~20000人程度が亡くなっている。C. difficile菌感染は多くの場合、抗生物質を長期投与している患者に発生すること、一度罹患すると、再発生する確率が15-35%と高い疾患である点で、炎症性腸疾患関連細菌の中でも、とりわけ有効な治療が求められている。現状ではバンコマイシンなど強力な抗生物質による治療が行われているが、そもそも菌の毒素は残ってしまうこと、抗生物質耐性を有する菌の発生を助長することから、代替手法が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
Cerf-Bensussan N,and Gaboriau-Routhiau V.,Nat Rev Immunol 2010;10:735
Hooper LV,and Macpherson AJ.,Nat Rev Immunol 2010;10:159
Round JL,and Mazmanian SK,Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:12204
Vijay-Kumar M,et al.,Science 2010;328:228
Shulzhenko N,et al.,Nat Med 2011;17:1585
Bry L,et al.,Science 1996;273:1380
Turnbaugh PJ,et al.,Nature 2006;444:1027
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、生体内におけるクロストリジウム・ディフィシル菌の増殖を抑制し、炎症性腸疾患の治療に使用されるモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、およびこれらを含む組成物並びにこれらを使用する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の発明者らが鋭意研究を進めた結果、クロストリジウム・ディフィシル生体菌に結合するモノクローナル抗体を用いることにより、生体内におけるクロストリジウム・ディフィシル菌の増殖を抑制し、炎症性腸疾患を治療し得ることを見出した。
【0010】
本発明は一態様において、クロストリジウム・ディフィシル細菌体に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含有する、生体におけるクロストリジウム・ディフィシル菌の増殖を抑制する組成物、あるいは、炎症性腸疾患の治療のために使用される組成物を提供する。
(【0011】以降は省略されています)

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