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公開番号2024035494
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-14
出願番号2022139984
出願日2022-09-02
発明の名称ナノ免疫療法用高分子ミセル型医薬
出願人国立大学法人東京大学,ユニバーシティオブキプロス
代理人個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20240307BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ポリマーミセル型医薬組成物の提供。
【解決手段】親水性ポリマー鎖セグメントと疎水性ポリマー鎖セグメントとのブロック共重合体に抗線維症薬が内包された、ポリマーミセル型医薬組成物。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
親水性ポリマー鎖セグメントと疎水性ポリマー鎖セグメントとのブロック共重合体に抗線維症薬が内包された、ポリマーミセル型医薬組成物。
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
抗線維症薬がトラニラスト又はピルフェニドンである請求項１に記載のポリマーミセル型医薬組成物。
【請求項３】
親水性ポリマー鎖セグメントがポリエチレングリコールである、請求項１に記載のポリマーミセル型医薬組成物。
【請求項４】
ブロック共重合体が、次式（Ｉ）：
TIFF
2024035494000014.tif
53
165
〔式中、R
1
及びR
2
は、それぞれ独立して、水素原子、若しくは置換されていてもよい炭素数1～12の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、又はアジド、アミン、マレイミド、リガンド若しくは標識剤を表し、R
30
はメチレン基又はエチレン基を表し、R
31
は、未置換の又はアミノ基若しくはカルボキシル基で置換された炭素数４～１６の環状構造を有するアルキル基、炭素数６～２０のアリール基又は炭素数７～２０のアラルキル基を表す。
L
1
は、NH、CO、又は下記式(11)：
-(CH
2
)
p1
-NH- (11)
（式中、p1は1～6の整数を表す。）
で示される基、若しくは下記式(12)：
-L
2a
-(CH
2
)
q1
-L
3a
- (12)
（式中、L
2a
は、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH又はCOOを表し、L
3a
は、NH又はCOを表す。q1は1～6の整数を表す。）
で示される基を表し、
m
1
は、1～500の整数を表し、n
1
は1～500の整数を表す。〕
で示されるものである、請求項１に記載の高分子ミセル型医薬組成物。
【請求項５】
ブロック共重合体が、次式（ＩＩ）：
TIFF
2024035494000015.tif
60
165
で示されるものである請求項４に記載の高分子ミセル型医薬組成物。
【請求項６】
ブロック共重合体が、次式（ＩＩＩ）：
TIFF
2024035494000016.tif
54
165
[式中、R
3
は、水素原子、又は置換若しくは非置換の炭素数１～１２のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基又は炭素数７～２０のアラルキル基を表し、R
4
は、置換若しくは非置換の直鎖状若しくは分岐状の炭素数１～１２のアルキル基を表し、R
50
は、-(CH
2
)
p1
-R
51
(R
51
は炭素数６～２０のアリール基又は炭素数７～２０のアラルキル基を表し、p1は１～６の整数を表す。）で示される基を表し、R
60
は、次式：
TIFF
2024035494000017.tif
22
165
（R
61
及びR
62
は、それぞれ独立して炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表し、p2は、１～６の整数を表す。）で示される基を表し、R
70
は、次式：
TIFF
2024035494000018.tif
20
165
（R
71
は、水素原子、又は炭素数１～１２の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基を表し、p3は1～500の整数を表す。）で示される基を表す。n
2
、m
2
及びm
3
は、それぞれ独立して1～500の整数を表す。「/」の表記は、その左右に示された(m
2
+m
3
)個の各モノマー単位の配列順序が任意であることを表す。]
で示されるものである、請求項１に記載の高分子ミセル型医薬組成物。
【請求項７】
抗腫瘍薬として使用される、請求項１に記載の高分子ミセル型医薬組成物。
【請求項８】
腫瘍剛性を低下させる、請求項７に記載の高分子ミセル型医薬組成物。
【請求項９】
腫瘍微小環境をリプログラミングする、請求項７に記載の高分子ミセル型医薬組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍微小環境をリプログラミングする、ナノ免疫療法用高分子ミセル型医薬に関する。
続きを表示（約 8,600 文字）【背景技術】
【０００２】
ナノ免疫療法は、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルと免疫チェックポイント(ICB)遮断薬であるアテゾリズマブとの併用により、トリプルネガティブ乳癌においてすでに実証されている
1-3
（非特許文献１－３）。この治療法は、癌患者の転帰を改善する可能性が高い。
しかしながら、この方法による治療レジメンは完全治癒には至らず、生存期間中央値は2年未満である。治療成績の低下の原因は、ナノ粒子および抗体の送達を阻害し、腫瘍の進行、転移および薬剤耐性を促す低酸素および免疫抑制状態を誘発する腫瘍微小環境(TME)の異常によって引き起こされるものによる可能性が高い
4-6
（非特許文献４－６）。
【０００３】
トリプルネガティブ乳癌におけるTME異常には、癌関連線維芽細胞(CAF)、コラーゲンおよびヒアルロン酸に豊富な密集した腫瘍間質空間が含まれ、腫瘍の硬化および機械的力の蓄積を引き起こす
7-11
（非特許文献７－１１）。TME内にこのような機械的力が加わると腫瘍血管圧迫をもたらし、したがって、組織酸素化および薬物送達を制限する機能不全血管系の生成をもたらす
12、13
（非特許文献１２、１３）。このような線維形成性腫瘍型における薬物療法の有効性を改善することを目的とする確立された手法は、TMEの「正常化」である
5
（非特許文献５）。腫瘍間質の構造成分を正常化することにより、腫瘍血管の異常を修復し、潅流を改善し、同時にTMEにおけるナノ医薬の送達を促進する
14-17
（非特許文献１４－１７）。TMEの正常化能力を有する新たな種類の分子は、「機械的治療」である
16
（非特許文献１６）。これらの薬剤は腫瘍機構を調節して、腫瘍血管を減圧し、潅流を改善するために、剛性を軽減し、腫瘍内機械的力を低減する。機械療法は、細胞外基質成分またはCAF
14-16
（非特許文献１４－１６）を標的とすることによって作用する。
【０００４】
これまでのところ、機械療法の使用は主に、既に承認されている薬物の再利用を伴う。前臨床試験で試験された薬物のクラスには、抗線維化剤、抗高血圧薬およびコルチコステロイドが含まれる。第一種の薬剤から、日本と韓国で承認された抗線維症薬であるtranilastと、特発性肺線維症の治療で世界的に承認された抗線維症薬であるピルフェニドンの再利用に成功した
18,19
（非特許文献１８、１９）。これらの薬剤は硬さおよび機械的力を低減し、腫瘍潅流を改善し、CAFに影響を及ぼすことによって化学療法およびナノ医療の有効性を有意に増強することができた。第二のクラスの薬剤から、アンギオテンシン受容体遮断薬であるロサルタンを再利用することによるCAFの再プログラミングは化学およびナノ医薬の送達を改善し、トラニラストおよびピルフェニドンの作用と同様に増強した
15,20,21
（非特許文献１５、２０、２１）。ボセンタンはまた、機械療法として作用するために最近使用された別の降圧剤である
22
（非特許文献２２）。
【０００５】
一方、コルチコステロイドであるデキサメタゾンは、シスプラチンナノ担体の送達および有効性を改善した
23
（非特許文献２３）。さらに、機械療法は乳癌における免疫刺激およびICBの有効性を改善することが示されており、一方、トラニラストとナノ免疫療法との併用は、トリプルネガティブ乳癌のモデルにおいて、完全な腫瘍退縮をもたらすことがさらに示されている
24-27
（非特許文献２４－２７）。
【０００６】
機械療法薬として再利用された薬物はすでに臨床に到達しており、硬い線維形成性腫瘍に罹患している患者の治療計画に追加される可能性が高い
16
（非特許文献１６）。実際、第II相試験において、抗高血圧薬ロサルタンは、化学放射線後に外科的切除が成功した膵がんの割合を増加させ、現在、化学放射線および免疫療法による臨床試験が行われている(clinicaltrials.gov identifier NCT03563248)
28
（非特許文献２８）。
【０００７】
しかしながら、これらの機械療法剤は、全身性の有害作用を受け、用量制限を設定する。副作用には、トラニラストによるロサルタン、肝臓および腎臓の損傷に対する低血圧、デキサメタゾンによる免疫抑制などがある。ナノ粒子製剤へのこれらの薬剤の組み込みは、改善された薬物動態特性および選択的腫瘍内蓄積のために、そして腎クリアランスを回避するために、投与される機械療法薬の用量を劇的に減少させることによって、有害作用を防止することができた。
【０００８】
最近の報告では、高分子製剤またはリポソーム製剤に充填されたアンギオテンシン受容体遮断薬がTMEをリプログラミングし、免疫療法およびナノ医療を改善することが示されている
29,30
（非特許文献２９、３０、特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
WO2012/068531
【非特許文献】
【００１０】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

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