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公開番号2024019738
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-02-09
出願番号2024000692,2021531445
出願日2024-01-05,2018-10-30
発明の名称MMAの処置のための非破壊的遺伝子治療
出願人ロジックバイオセラピューティクス, インコーポレイテッド,ザユナイテッドステイツオブアメリカ, アズリプレゼンテッドバイザセクレタリー, デパートメントオブヘルスアンドヒューマンサービシーズ,The United States of America,as represented by the Secretary,Department of Health and Human Services
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/864 20060101AFI20240202BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】MMAの処置のための非破壊的遺伝子治療の提供。
【解決手段】メチルマロン酸血症の処置のための方法と技術。いくつかの実施形態において、本開示は、対象中の組織内の細胞の少なくとも一集団のゲノム中に導入遺伝子を組み込む方法であって、前記組織内の細胞が遺伝子産物によってコードされる機能的タンパク質をその中で発現していない対象に、前記機能的タンパク質をコードする導入遺伝子を送達する組成物を投与するステップを含み、前記組成物を投与した後に、細胞の前記集団のゲノム中に、前記導入遺伝子が組み込まれる、方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年８月１０日に出願された米国仮出願第６２／７１７，７７１号の優先権を主張し、その内容の全体が、参照により本明細書中に組み込まれる。
続きを表示（約 3,300 文字）【０００２】
連邦により資金援助された研究または開発に関する記述
本発明は、米国保健福祉省の機関である国立衛生研究所との共同研究開発契約の履行において、および国立衛生研究所、国立ヒトゲノム研究所によるプロジェクト番号ＺＩＡＨＧ２００３１８１４の下での政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１８年１０月３０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１２５３８＿００６２＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは７８，２０３バイトである。
【背景技術】
【０００４】
背景
遺伝するかまたは胚発生の初期に獲得されるＤＮＡの変化に端を発し得る一群のヒト疾患が存在する。遺伝子治療の開発者にとって特に興味深いのは、単一遺伝子疾患として知られている、単一遺伝子の変異によって引き起こされる疾患である。６，０００を超える単一遺伝子疾患が存在すると考えられている。通例、遺伝された変異によって引き起こされる特定の遺伝性疾患は比較的まれであるが、総合すると、遺伝関連疾患の犠牲者数は多い。周知の遺伝性疾患には、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ハンチントン病、および鎌状赤血球症が挙げられる。他のクラスの遺伝性疾患には、有機酸血症ならびに機能不全の遺伝子が代謝過程の欠陥および短期および長期の両方で深刻な罹患率および死亡率をもたらし得る有毒な副産物の蓄積をもたらすリソソーム蓄積症などの代謝性障害が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
概要
単一遺伝子疾患は、これらの疾患の病理が単純であると認識されていたため、生物医学の革新者にとって特に興味深いものであった。しかしながら、これらの疾患および障害の大部分は、実質的には処置不能なままである。したがって、当技術分野において長年感じられてきたこのような疾患の処置に対する要望がなお存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態において、本開示は、対象中の組織内の細胞の少なくとも一集団のゲノム中に導入遺伝子を組み込む方法であって、前記組織内の細胞が遺伝子産物によってコードされる機能的タンパク質をその中で発現していない対象に、前記機能的タンパク質をコードする導入遺伝子を送達する組成物を投与するステップを含み、前記組成物が、第１の核酸配列と第２の核酸配列とを含むポリヌクレオチドカセットと（ここで、前記第１の核酸配列は前記導入遺伝子をコードし、前記第２の核酸配列は、前記第１の核酸配列に対して５’側または３’側に位置しており、前記細胞のゲノム中の標的組み込み部位中に組み込まれると、２つの独立した遺伝子産物の産生を促進する）、前記ポリヌクレオチドに対して５’側に位置する第３の核酸配列であって、前記細胞のゲノム中の前記標的組み込み部位の５’側のゲノム配列と実質的に相同である配列を含む第３の核酸配列と、前記ポリヌクレオチドに対して３’側に位置する第４の核酸配列であって、前記細胞のゲノム中の前記標的組み込み部位の３’側のゲノム配列と実質的に相同である配列を含む第４の核酸配列とを含み、前記組成物を投与した後に、細胞の前記集団のゲノム中に、前記導入遺伝子が組み込まれる、方法を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本開示は、ある期間にわたって組織中の導入遺伝子の発現のレベルを増加させる方法であって、それを必要とする対象に、前記対象の前記組織中の細胞の少なくとも一集団のゲノム中に組み込む導入遺伝子を送達する組成物を投与するステップを含み、前記組成物が、第１の核酸配列と第２の核酸配列とを含むポリヌクレオチドと（ここで、前記第１の核酸配列は前記導入遺伝子をコードし、前記第２の核酸配列は、前記第１の核酸配列に対して５’側または３’側に位置しており、前記細胞のゲノム中の標的組み込み部位中に組み込まれると、２つの独立した遺伝子産物の産生を促進する）、前記ポリヌクレオチドに対して５’側に位置する第３の核酸配列であって、前記細胞のゲノム中の前記標的組み込み部位の５’側のゲノム配列と実質的に相同である配列を含む第３の核酸配列と、前記ポリヌクレオチドに対して３’側に位置する第４の核酸配列であって、前記細胞のゲノム中の前記標的組み込み部位の３’側のゲノム配列と実質的に相同である配列を含む第４の核酸配列と、を含み、前記組成物を投与した後に、細胞の前記集団のゲノム中に、前記導入遺伝子が組み込まれ、前記組織中の前記導入遺伝子の発現の前記レベルがある期間にわたって増加する、方法を提供する。いくつかの実施形態において、発現のレベルの増加は、導入遺伝子を発現する組織内の細胞のパーセントの増加を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本開示は、対象の組織中の細胞に、投与前には前記細胞によって機能的に発現されていない関心対象の産物をコードする導入遺伝子を送達する組成物の用量を前記対象に投与するステップを含む方法であって、前記導入遺伝子が、（ｉ）前記関心対象の産物をコードし、（ｉｉ）複数の前記細胞のゲノム中の標的組み込み部位に組み込まれ、（ｉｉｉ）組み込まれた時点で前記関心対象の産物を機能的に発現し、（ｉｖ）時間の経過につれて、前記組織が、他の方法では同等の投与によって達成されるものより高いことが決定された前記関心対象の産物の機能的発現のレベルを達成するように、前記組織中の他の細胞と比較して前記複数の細胞に選択的有利性を付与し、その中に導入遺伝子が組み込まれた前記細胞が、投与前に、前記関心対象の産物を機能的に発現し、前記組成物が、第１の核酸配列と第２の核酸配列とを含むポリヌクレオチドと（ここで、前記第１の核酸配列が前記導入遺伝子をコードし、前記第２の核酸配列が、前記第１の核酸配列に対して５’側または３’側に位置しており、前記導入遺伝子が前記標的組み込み部位に組み込まれたときに、２つの独立した遺伝子産物の産生を促進する）、前記ポリヌクレオチドに対して５’側に位置する第３の核酸配列であって、前記標的組み込み部位の５’側のゲノム配列に実質的に相同である配列を含む第３の核酸配列と、前記ポリヌクレオチドに対して３’側に位置する第４の核酸配列であって、前記標的組み込み部位の３’側のゲノム配列に実質的に相同である配列を含む第４の核酸配列と、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、選択的有利性は、導入遺伝子を発現する組織中の細胞のパーセントの増加を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、組成物は、組換えウイルスベクターを含む。いくつかの実施形態において、組換えウイルスベクターは、組換えＡＡＶベクターである。いくつかの実施形態において、組換えウイルスベクターは、ＬＫ０３、ＡＡＶ８、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＬＫ０３またはＡＡＶＮＰ５９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むキャプシドタンパク質である、または前記キャプシドタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＡＶ２ＩＴＲ配列をさらに含む。
【００１０】
様々な実施形態によれば、様々な導入遺伝子のいずれもが、本明細書に記載されている方法および組成物に従って発現され得る。例えば、いくつかの実施形態において、導入遺伝子は、ＭＵＴ導入遺伝子であるか、またはＭＵＴ導入遺伝子を含む。いくつかの実施形態において、ＭＵＴ導入遺伝子は、ｗｔヒトＭＵＴ、コドン最適化されたＭＵＴ、合成ＭＵＴ、ＭＵＴバリアント、ＭＵＴ変異体またはＭＵＴ断片である。
（【００１１】以降は省略されています）

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