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公開番号2024019733
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-02-09
出願番号2024000208,2022022163
出願日2024-01-04,2017-08-25
発明の名称ASGR1発現を阻害するためのRNAiコンストラクトおよびその使用方法
出願人アムジェン インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20240202BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】心血管疾患の治療のためのさらなる治療薬を提供する。
【解決手段】本発明は、アシアロ糖タンパク質受容体1(ASGR1)の肝臓での発現を調節するための組成物および方法を提供する。詳細には、本発明は、RNA干渉を介してASGR1発現を低減するための核酸をベースにした治療薬、および心血管疾患を治療または予防するためにそのような核酸をベースにした治療薬を使用する方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、2016年8月26日に出願された米国仮特許出願第62/380,216号明細書の利益を主張するものであり、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示(約 4,500 文字)【0002】
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を包含し、その配列表は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2017年7月25日に作成された、コンピュータ可読フォーマットの配列表のコピーは、名称がA-2094-WO-PCT_ST25であり、サイズが1.49メガバイトである。
【0003】
本発明は、アシアロ糖タンパク質受容体1(ASGR1)の肝臓での発現を調節するための組成物および方法に関する。詳細には、本発明は、RNA干渉を介してASGR1発現を低減するための核酸をベースにした治療薬、および心血管疾患を治療または予防するためにそのような核酸をベースにした治療薬を使用する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
最近の数年にわたって出現した多くの進歩および新たな治療薬にもかかわらず、心血管疾患は、世界中で主要な死因のままである。米国では、成人の3人に1人は、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全および卒中を含む何らかの心血管疾患を有している(Heart disease and stroke statistics-2016 update:a report from the American Heart Association.Circulation,Vol.133:e38-e360,2016)。2013年には、全世界で1730万人および米国で140万人が何らかの心血管疾患で死亡し、その年の全世界の死者の31%および米国における全死者の54%を占めた(Heart disease and stroke statistics-2016 update)。現在、心血管疾患は、毎年、次に主要な2つの死因である癌および慢性下気道疾患を合わせたものよりも多くの生命を奪っている(Heart disease and stroke statistics-2016 update)。したがって、心血管疾患の治療のためのさらなる治療薬の必要性が残っている。
アシアロ糖タンパク質受容体は、末端ガラクトースおよびN-アセチルガラクトサミン残基を有するリガンドに結合することにより、血清からの脱シアル化糖タンパク質の除去および分解に寄与する、肝細胞の表面に発現されるカルシウム依存性受容体である(Weigel,Bioessays,Vol.16:519-524,1994;Stockert,Physiol.Rev.,Vol.75:591-609,1995)。ヘテロオリゴマーのアシアロ糖タンパク質受容体は、48kDaのアシアロ糖タンパク質受容体1(ASGR1)主サブユニットおよび40kDaのアシアロ糖タンパク質受容体2(ASGR2)副サブユニットの2つの異なるタンパク質で構成されている(例えば、Stockert,1995を参照されたい)。アシアロ糖タンパク質受容体は、低密度リポタンパク質およびカイロミクロンレムナントのクリアランスに関与していることが示されており、これは、リポタンパク質代謝における受容体に関する役割を示唆している(Windler et al.,Biochem J.,Vol.276(Pt 1):79-87,1991;Ishibashi et al.,J Biol Chem.,Vol.271:22422-22427,1996)。近年、アシアロ糖タンパク質受容体のASGR1サブユニットの機能欠損型バリアントアレルのヒト保因者は、非保因者と比べて非高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの血清レベルが低く、かつ冠動脈疾患および心筋梗塞のリスクが低いと報告された(Nioi et al.,New England Journal of Medicine,Vol.374(22):2131-2141,2016)。したがって、ASGR1機能を標的とした治療薬は、非HDLコレステロールのレベルを低減し、かつ心血管疾患、特に冠動脈疾患を治療する新たな方策となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
Heart disease and stroke statistics-2016 update:a report from the American Heart Association.Circulation,Vol.133:e38-e360,2016
Weigel,Bioessays,Vol.16:519-524,1994
Stockert,Physiol.Rev.,Vol.75:591-609,1995
Windler et al.,Biochem J.,Vol.276(Pt 1):79-87,1991
Ishibashi et al.,J Biol Chem.,Vol.271:22422-22427,1996
Nioi et al.,New England Journal of Medicine,Vol.374(22):2131-2141,2016
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、ASGR1遺伝子を標的化し、かつ肝臓細胞におけるASGR1発現を低減するRNAiコンストラクトの設計および生成に部分的に基づく。ASGR1発現の配列特異的阻害は、心血管疾患などのASGR1発現と関連する病態を治療または予防するのに有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むRNAiコンストラクトであって、アンチセンス鎖は、ASGR1のmRNA配列と相補的な配列を有する領域を含む、RNAiコンストラクトを提供する。ある種の実施形態では、アンチセンス鎖は、表1、表6または表8に列記されるアンチセンス配列からの少なくとも15個の連続したヌクレオチドを有する領域を含む。
【0007】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のRNAiコンストラクトのセンス鎖は、約15~約30塩基対長の二重鎖領域を形成するアンチセンス鎖の配列と十分に相補的な配列を含む。これらおよび他の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖の各々は、約15~30ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、RNAiコンストラクトは、少なくとも1つの平滑末端を含む。他の実施形態では、RNAiコンストラクトは、少なくとも1つのヌクレオチドオーバーハングを含む。このようなヌクレオチドオーバーハングは、1~6個の不対ヌクレオチドを含み得、かつセンス鎖の3’末端、アンチセンス鎖の3’末端またはセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方の3’末端に位置し得る。ある種の実施形態では、RNAiコンストラクトは、センス鎖の3’末端およびアンチセンス鎖の3’末端に2個の不対ヌクレオチドのオーバーハングを含む。他の実施形態では、RNAiコンストラクトは、アンチセンス鎖の3’末端に2個の不対ヌクレオチドのオーバーハングを含み、かつセンス鎖の3’末端/アンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を含む。
【0008】
本発明のRNAiコンストラクトは、リボース環、核酸塩基またはホスホジエステル骨格への修飾を有するヌクレオチドを含む1つ以上の修飾ヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、RNAiコンストラクトは、1つ以上の2’-修飾ヌクレオチドを含む。このような2’-修飾ヌクレオチドは、2’-フルオロ修飾ヌクレオチド、2’-O-メチル修飾ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’-O-アリル修飾ヌクレオチド、二環性核酸(BNA)またはこれらの組み合わせを含むことができる。特定の一実施形態では、RNAiコンストラクトは、1つ以上の2’-フルオロ修飾ヌクレオチド、2’-O-メチル修飾ヌクレオチドまたはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、RNAiコンストラクトのセンス鎖およびアンチセンス鎖中の全てのヌクレオチドは、修飾ヌクレオチドである。
【0009】
いくつかの実施形態では、RNAiコンストラクトは、ヌクレオチド間またはヌクレオシド間の修飾された結合などの少なくとも1つの骨格修飾を含む。ある種の実施形態では、本明細書に記載のRNAiコンストラクトは、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、センス鎖および/またはアンチセンス鎖の3’または5’末端に配置され得る。
【0010】
いくつかの実施形態では、本発明のRNAiコンストラクトのアンチセンス鎖および/またはセンス鎖は、表1、6または8に列記されるアンチセンス配列およびセンス配列からの配列を含むかまたはそれからなり得る。ある種の実施形態では、RNAiコンストラクトは、表1~10のいずれか1つに列記される二重鎖化合物のいずれか1つであり得る。一実施形態では、RNAiコンストラクトは、D-1098、D-1176、D-1200、D-1206、D-1235、D-1246、D-1373、D-1389、D-1813、D-1815、D-1983、D-2000、D-2045、D-2142、D-2143、D-1438、D-1494、D-2357、D-2359、D-2361、D-2365、D-2461、D-3036、D-3037、D-3051、D-3053、D-3057、D-3779、D-3780、D-3782、D-3788、D-3791、D-3795、D-3799またはD-3800である。別の実施形態では、RNAiコンストラクトは、D-1200、D-1206、D-1235、D-1815、D-2143、D-2359、D-2361、D-2365、D-2142、D-1176、D-3779、D-3782、D-3788、D-3799またはD-3800である。別の実施形態では、RNAiコンストラクトは、D-2359である。別の実施形態では、RNAiコンストラクトは、D-1815である。さらに別の実施形態では、RNAiコンストラクトは、D-1235である。さらに別の実施形態では、RNAiコンストラクトは、D-2143である。別の実施形態では、RNAiコンストラクトは、D-2361である。いくつかの実施形態では、RNAiコンストラクトは、D-3782である。他の実施形態では、RNAiコンストラクトは、D-3799である。
(【0011】以降は省略されています)

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