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公開番号2024019731
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-02-09
出願番号2024000158,2022017792
出願日2024-01-04,2018-02-02
発明の名称ベタヒスチンを含む鼻腔内組成物
出願人オトラーヌムアーゲー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/4402 20060101AFI20240202BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】鼻腔内適用によるヒト対象における耳鼻科または神経障害の治療に使用するための、活性物質としてのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供すること。
【解決手段】様々な実施形態では、本開示は、治療上有効量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩及び増粘剤の溶液または懸濁物を含む、ヒト患者への鼻腔内送達用の薬学的組成物に関する。特定の実施形態では、本開示は、ヒトへの単回鼻腔内投与後、C_maxが以下の80～125%の範囲にある、本明細書に記載の薬学的組成物に関する:5mgのベタヒスチン用量について約640pg/mL、10mgのベタヒスチン用量について約2000pg/mL、20mgのベタヒスチン用量について約4000pg/mL、または40mgのベタヒスチン用量について約10500pg/mL。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月２日に出願された米国仮特許出願第６２／４５３，９３１号に対する優先権の利益を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,000 文字）【０００２】
分野
本開示は、一般に、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、及び、例えば、耳鼻科または神経障害の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンなどの前庭障害の治療または前庭障害の症状の緩和に有用な薬剤は、ヒスタミン作動系を介して作用することが公知である。ヒスタミンは、神経系におけるアミン作動性神経伝達物質として、ならびに腸、皮膚及び免疫系末梢における、及び脳における局所的な媒介物質として作用する、ほぼ一世紀にわたって研究されてきた強力な生理活性物質である。ベタヒスチンは、同様の薬理学的な特性を伴うが、アナフィラキシー反応のようなヒスタミンの潜在的に重篤な副作用を伴わない、ヒスタミンの構造類似体である。
【０００４】
ベタヒスチンは、前庭性めまいの治療において、例えば、良性発作性頭位めまい、前庭神経炎、またはメニール病において治療上の利益を有することが公知である。めまい、耳鳴り、難聴及び罹患した耳での圧力感または疼痛を特徴とする状態であるメニエール病におけるベタヒスチンの治療効果は、多数の臨床試験で評価されている。しかし、臨床治験の結果は、異論があり、批評家の一般的な意見は、ベタヒスチンが、メニエール病に何かの影響があるか否かを述べるにはまだ十分な証拠がないということである。ベタヒスチンはまた、前庭リハビリテーションに治療有益性、例えば、前庭神経切断後のメニエール病患者における姿勢安定性ならびに主観的な視覚の垂直及び頭部の向きの回復の有意な時間短縮を有することも公知である。
【０００５】
ベタヒスチンはまた、肥満、注意欠陥多動性障害、脳血管疾患／認知症、ナルコレプシー／睡眠障害、パーキンソン病、中毒、統合失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、またはアルツハイマー病などの神経障害の治療において治療効果を有することも公知である。
【０００６】
ヒトにおいて、ベタヒスチンは通常、錠剤または溶液の形態で、通常は１日に２～３回、１日に最大６回まで経口的に投与される。ベタヒチンは、その短い血漿中半減期（３～４時間）が公知であり、これによって頻繁な投与が必要であり、そして特に高齢患者においてはノンコンプライアンスにつながり得る。さらに、経口投与後、ベタヒスチンは、胃腸管の全ての部分から容易にかつほぼ完全に吸収される。吸収後、その薬物はモノアミンオキシダーゼにより急速にそしてほぼ完全に２－ピリジル酢酸（２－ＰＡＡ、薬理学的活性を有さない）に代謝される。初回通過代謝が非常に高いことに起因して、経口投与されたベタヒスチンの絶対バイオアベイラビリティは、約１％であると推定されている（ＳｍＰＣ）。したがって、ベタヒスチンの血漿中濃度は非常に低い。
【０００７】
したがって、ベタヒスチンの経口投与後の強力な初回通過効果は、臨床診療における化合物の有効性を限定し、そしてさらに顕著な結果を達成するために、実質的により高用量が実際に必要である場合がある。したがって、有効性を増大して、頻度及び／または一日投与量の低下を可能にして、さらに急速かつ延長した効果を得る、ベタヒスチンを含む改良された薬学的組成物、ならびに内耳機能障害を含む耳鼻科または神経障害の治療のためにそれらを投与する方法を提供する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
様々な実施形態では、本開示は、治療上有効量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩及び増粘剤の溶液または懸濁物を含む、ヒト患者への鼻腔内送達用の薬学的組成物に関する。
【０００９】
特定の実施形態では、本開示は、ヒトへの単回鼻腔内投与後、Ｃ
ｍａｘ
が以下の８０～１２５％の範囲にある、本明細書に記載の薬学的組成物に関する：５ｍｇのベタヒスチン用量について約６４０ｐｇ／ｍＬ、１０ｍｇのベタヒスチン用量について約２０００ｐｇ／ｍＬ、２０ｍｇのベタヒスチン用量について約４０００ｐｇ／ｍＬ、または４０ｍｇのベタヒスチン用量について約１０５００ｐｇ／ｍＬ。
【００１０】
特定の実施形態では、本開示は、ヒトへの単回鼻腔内投与後、ＡＵＣ
０－ｌａｓｔ
が以下の約８０％～１２５％の範囲である、本明細書に記載の薬学的組成物に関する：５ｍｇのベタヒスチン用量について約２１０ｐｇ＊時間／ｍＬ、１０ｍｇのベタヒスチン用量について約５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または４０ｍｇのベタヒスチン用量について約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ。
（【００１１】以降は省略されています）

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