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公開番号2024019720
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-02-09
出願番号2023222710,2022104523
出願日2023-12-28,2018-01-19
発明の名称がんを治療するためのカボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせ
出願人エグゼリクシス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 31/47 20060101AFI20240202BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】局所進行性または転移性固形がん、特に、進行性尿路上皮癌または腎細胞癌を治療するためのカボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせを提供すること。
【解決手段】別の態様は、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関し、これは、かかる治療を必要とする患者に、化合物1:もしくはその医薬的に許容される塩または化合物1もしくはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む。該局所進行性または転移性固形腫瘍は、進行性UC、RCC、CRPC、及びNSCLCであり得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年1月20日に出願された米国仮出願第62/448,869号、及び2017年2月13日に出願された米国仮出願第62/458,447号の利益ならびに優先権を主張する。当該仮出願の開示はいずれも参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示(約 6,000 文字)【0002】
本発明は、局所進行性または転移性固形腫瘍を治療するためのカボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせに関する。
【背景技術】
【0003】
多標的チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)及び免疫チェックポイント阻害剤(ICI)は、過去数年にわたる抗がん治療の最近の進歩に役立ってきた2つの全身療法を示す。両方の治療法のクラスは、腎細胞癌(RCC)、尿路上皮癌(UC)、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)等を含む複数の腫瘍型にわたる新たな承認された治療法の選択肢につながる幅広い臨床効果を示している。異なる作用機序を有する単剤としてのこれらの治療型の成功は、さらなる、相乗的である可能性がある抗がん臨床効果を求めてTKIとICIの組み合わせを評価することへの興味に自然につながっている。
【0004】
アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標))(Genentech Oncology、Rocheの子会社) アテゾリズマブは、ヒト化免疫グロブリン(Ig)G1モノクローナル抗体であり、プログラム死受容体1リガンド(PD-L1)を標的とし、PD-L1と、その受容体である、ともにT細胞で発現する抑制性受容体として機能するプログラム死受容体1(PD-1)及びB7-1(CD80としても知られる)の相互作用を阻害する。これは、事前の白金含有化学療法後の、もしくはシスプラチン不適格と考えられる局所進行性または転移性UC患者の治療に対して米国及び欧州連合で承認されている(Rosenberg et al 2016,Loriot et al 2016)。アテゾリズマブは、事前の化学療法後の局所進行性または転移性NSCLC患者に対しても承認されている(Fehrenbacher et al 2016、Tecentriq US Prescribing Information、EMA SmPC)。上皮成長因子受容体(EGFR)活性化変異または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)陽性腫瘍変異の患者もまた、アテゾリズマブを受ける前に標的治療を受けていることが必要である。さらに、アテゾリズマブは、治療未経験の、及び化学療法を経験したPD-L1陽性の進行期のNSCLC(Peters et al 2017)において、ならびに進行性RCCにおいて単剤として(McDermott et al 2016)及び血管内皮増殖因子(VEFG)標的抗体であるベバシズマブとの併用で(Sznol et al 2015)臨床活性を示している。さらに、アテゾリズマブは、現在、転移性去勢再発性前立腺癌(CRPC、NCT03016312)において、エンザルタミドとの併用で評価されている。CRPCにおけるエンザルタミド耐性は、上方制御されたPD-L1発現と関連しており(Bishop et al 2015)、初期の臨床データは、エンザルタミドで増悪した後のCRPC患者においてICI療法が臨床効果をもたらし得ることを示唆している(Graff et al 2016)。
これらの進歩にもかかわらず、依然として改善の余地がある。また、局所進行性または転移性固形腫瘍に対する新規な全身療法の開発も依然として必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
Fehrenbacher et al 2016、Tecentriq US Prescribing Information、EMA SmPC
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
これら及び他の必要性は、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関する本発明によって満たされ、これは、かかる治療を必要とする患者に、式Iの化合物:
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50
107
もしくはその医薬的に許容される塩または式Iの化合物もしくはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、式中、


はハロであり、


はハロであり、
QはCHまたはNであるものを
アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む。該局所進行性または転移性固形腫瘍は、進行性UC、RCC、去勢再発性前立腺癌(CRPC)、及び非小細胞肺癌(NSCLC)であり得る。
【0007】
別の態様は、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関し、これは、かかる治療を必要とする患者に、化合物1:
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49
103
もしくはその医薬的に許容される塩または化合物1もしくはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む。該局所進行性または転移性固形腫瘍は、進行性UC、RCC、CRPC、及びNSCLCであり得る。
【0008】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物もしくは化合物1、またはその医薬的に許容される塩をアテゾリズマブとともに含む医薬剤形を含む。
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237
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108
162
【発明を実施するための形態】
【0009】
上記の通り、本発明は、式Iの化合物もしくは化合物1またはその医薬的に許容される塩をアテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、式Iの化合物:
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50
108
もしくはその医薬的に許容される塩、または前記式Iの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であるとともに、式中、


はハロであり、


はハロであり、
QはCHまたはNであるものを、
アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む、前記方法。
(項目2)
前記式Iの化合物が、化合物1またはその医薬的に許容される塩である、項目1に記載の方法。
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50
103
(項目3)
化合物1がL-リンゴ酸塩(またはS-リンゴ酸塩)として投与される、項目2に記載の方法。
(項目4)
化合物1がD-リンゴ酸塩(またはR-リンゴ酸塩)として投与される、項目2に記載の方法。
(項目5)
アテゾリズマブが静脈内(IV)投与される、項目2~4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記局所進行性または転移性固形腫瘍が、進行性尿路上皮癌(UC)、腎細胞癌(RCC)、去勢再発性前立腺癌(CRPC)、または非小細胞肺(NSCLC)である、項目1~5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
化合物1またはその医薬的に許容される塩及びアテゾリズマブが、同時にまたは連続的に投与される、項目2~6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記患者に対して、3週間に1回、1,200mgを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時1日1回の100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg、もしくは5mgの化合物1、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記患者に対して、3週間に1回、1,200mgを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時1日1回の60mg、40mg、もしくは20mgの化合物1、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記患者に対して、3週間に1回、1,100mgを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時1日1回の100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg、もしくは5mgの化合物1、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目6に記載の方法。
(項目11)
前記患者に対して、3週間に1回、1,100mgを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時1日1回の60mg、40mg、もしくは20mgの化合物1、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記患者に対して、3週間に1回、1,000mgを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時1日1回の100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg、もしくは5mgの化合物1、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目6に記載の方法。
(項目13)
前記患者に対して、3週間に1回、1,000mgを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時1日1回の60mg、40mg、もしくは20mgの化合物1、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記患者に対して、3週間に1回、900mgを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時1日1回の100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg、もしくは5mgの化合物1、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目6に記載の方法。
(項目15)
前記患者に対して、3週間に1回、900mgを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時1日1回の60mg、40mg、もしくは20mgの化合物1、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目14に記載の方法。
(項目16)
化合物1またはその医薬的に許容される塩及びアテゾリズマブが、同時にまたは連続的に投与される、項目8~15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記アテゾリズマブが注入によって60分または30分かけて静脈内投与される、項目7~16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記組み合わせで治療されている患者において血清学的な完全奏効が観察される、項目1~17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記組み合わせで治療されている患者において血清学的な部分奏効が観察される、項目1~17のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記組み合わせで治療されている患者において不変が観察される、項目1~17のいずれか1項に記載の方法。
【0010】
化合物1は、その化学名N-(4-{[6,7-ビス(メチルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}フェニル)-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド及びカボザンチニブの名称で知られている。COMETRIQ(商標)(カボザンチニブS-リンゴ酸塩経口カプセル剤)は、進行性の転移性甲状腺髄様癌(MTC)患者の治療に対して、米国において食品医薬品局(FDA)によって2012年11月29日に承認されている。CABOMETYX(商標)(カボザンチニブS-リンゴ酸塩経口錠剤)は、事前に抗脈管形成療法を受けた進行腎細胞癌(RCC)の治療に対して、米国において食品医薬品局(FDA)によって2016年4月25日に承認されている。カボザンチニブは、N-(4-{[6,7-ビス(メチルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}フェニル)-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドのL-リンゴ酸塩として製剤化される。その全内容が参照することにより本明細書に組み込まれるWO 2005/030140は、化合物1を開示し、それがどのように製造されるかを記載しており、また、この化合物がキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、及び/または調節する治療活性も開示している(アッセイ、表4、項目289)。2012年11月、カボザンチニブは、進行性の転移性甲状腺髄様癌の治療に対して、米国における規制当局の承認を得た。WO 2005/030140は、カボザンチニブの合成を記載し(実施例48)、また、この分子がキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、及び/または調節する治療活性も開示している(アッセイ、表4、項目289)。実施例48は、WO 2005/030140のパラグラフ[0353]から始まる。化合物1の情報は、http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=208692(最終表示日2016年12月19日)にてFDAから入手可能であり、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
(【0011】以降は省略されています)

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