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公開番号2024019720
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-02-09
出願番号2023222710,2022104523
出願日2023-12-28,2018-01-19
発明の名称がんを治療するためのカボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせ
出願人エグゼリクシス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 31/47 20060101AFI20240202BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】局所進行性または転移性固形がん、特に、進行性尿路上皮癌または腎細胞癌を治療するためのカボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせを提供すること。
【解決手段】別の態様は、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関し、これは、かかる治療を必要とする患者に、化合物1:もしくはその医薬的に許容される塩または化合物1もしくはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む。該局所進行性または転移性固形腫瘍は、進行性UC、RCC、CRPC、及びNSCLCであり得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１月２０日に出願された米国仮出願第６２／４４８，８６９号、及び２０１７年２月１３日に出願された米国仮出願第６２／４５８，４４７号の利益ならびに優先権を主張する。当該仮出願の開示はいずれも参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 6,000 文字）【０００２】
本発明は、局所進行性または転移性固形腫瘍を治療するためのカボザンチニブとアテゾリズマブの組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
多標的チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、過去数年にわたる抗がん治療の最近の進歩に役立ってきた２つの全身療法を示す。両方の治療法のクラスは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等を含む複数の腫瘍型にわたる新たな承認された治療法の選択肢につながる幅広い臨床効果を示している。異なる作用機序を有する単剤としてのこれらの治療型の成功は、さらなる、相乗的である可能性がある抗がん臨床効果を求めてＴＫＩとＩＣＩの組み合わせを評価することへの興味に自然につながっている。
【０００４】
アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈＯｎｃｏｌｏｇｙ、Ｒｏｃｈｅの子会社）アテゾリズマブは、ヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体であり、プログラム死受容体１リガンド（ＰＤ－Ｌ１）を標的とし、ＰＤ－Ｌ１と、その受容体である、ともにＴ細胞で発現する抑制性受容体として機能するプログラム死受容体１（ＰＤ－１）及びＢ７－１（ＣＤ８０としても知られる）の相互作用を阻害する。これは、事前の白金含有化学療法後の、もしくはシスプラチン不適格と考えられる局所進行性または転移性ＵＣ患者の治療に対して米国及び欧州連合で承認されている（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｔａｌ２０１６，Ｌｏｒｉｏｔｅｔａｌ２０１６）。アテゾリズマブは、事前の化学療法後の局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ患者に対しても承認されている（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒｅｔａｌ２０１６、ＴｅｃｅｎｔｒｉｑＵＳＰｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＥＭＡＳｍＰＣ）。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）活性化変異または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性腫瘍変異の患者もまた、アテゾリズマブを受ける前に標的治療を受けていることが必要である。さらに、アテゾリズマブは、治療未経験の、及び化学療法を経験したＰＤ－Ｌ１陽性の進行期のＮＳＣＬＣ（Ｐｅｔｅｒｓｅｔａｌ２０１７）において、ならびに進行性ＲＣＣにおいて単剤として（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔｅｔａｌ２０１６）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＦＧ）標的抗体であるベバシズマブとの併用で（Ｓｚｎｏｌｅｔａｌ２０１５）臨床活性を示している。さらに、アテゾリズマブは、現在、転移性去勢再発性前立腺癌（ＣＲＰＣ、ＮＣＴ０３０１６３１２）において、エンザルタミドとの併用で評価されている。ＣＲＰＣにおけるエンザルタミド耐性は、上方制御されたＰＤ－Ｌ１発現と関連しており（Ｂｉｓｈｏｐｅｔａｌ２０１５）、初期の臨床データは、エンザルタミドで増悪した後のＣＲＰＣ患者においてＩＣＩ療法が臨床効果をもたらし得ることを示唆している（Ｇｒａｆｆｅｔａｌ２０１６）。
これらの進歩にもかかわらず、依然として改善の余地がある。また、局所進行性または転移性固形腫瘍に対する新規な全身療法の開発も依然として必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒｅｔａｌ２０１６、ＴｅｃｅｎｔｒｉｑＵＳＰｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＥＭＡＳｍＰＣ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これら及び他の必要性は、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関する本発明によって満たされ、これは、かかる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物：
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50
107
もしくはその医薬的に許容される塩または式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ
１
はハロであり、
Ｒ
２
はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮであるものを
アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む。該局所進行性または転移性固形腫瘍は、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、去勢再発性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。
【０００７】
別の態様は、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関し、これは、かかる治療を必要とする患者に、化合物１：
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49
103
もしくはその医薬的に許容される塩または化合物１もしくはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む。該局所進行性または転移性固形腫瘍は、進行性ＵＣ、ＲＣＣ、ＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣであり得る。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはその医薬的に許容される塩をアテゾリズマブとともに含む医薬剤形を含む。
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237
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251
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252
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108
162
【発明を実施するための形態】
【０００９】
上記の通り、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその医薬的に許容される塩をアテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む、局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法に関する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
局所進行性または転移性固形腫瘍の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物：
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50
108
もしくはその医薬的に許容される塩、または前記式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であるとともに、式中、
Ｒ
１
はハロであり、
Ｒ
２
はハロであり、
ＱはＣＨまたはＮであるものを、
アテゾリズマブと組み合わせて投与することを含む、前記方法。
（項目２）
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその医薬的に許容される塩である、項目１に記載の方法。
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50
103
（項目３）
化合物１がＬ－リンゴ酸塩（またはＳ－リンゴ酸塩）として投与される、項目２に記載の方法。
（項目４）
化合物１がＤ－リンゴ酸塩（またはＲ－リンゴ酸塩）として投与される、項目２に記載の方法。
（項目５）
アテゾリズマブが静脈内（ＩＶ）投与される、項目２～４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記局所進行性または転移性固形腫瘍が、進行性尿路上皮癌（ＵＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、去勢再発性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、または非小細胞肺（ＮＳＣＬＣ）である、項目１～５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
化合物１またはその医薬的に許容される塩及びアテゾリズマブが、同時にまたは連続的に投与される、項目２～６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記患者に対して、３週間に１回、１，２００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記患者に対して、３週間に１回、１，２００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記患者に対して、３週間に１回、１，１００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目６に記載の方法。
（項目１１）
前記患者に対して、３週間に１回、１，１００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記患者に対して、３週間に１回、１，０００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目６に記載の方法。
（項目１３）
前記患者に対して、３週間に１回、１，０００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記患者に対して、３週間に１回、９００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目６に記載の方法。
（項目１５）
前記患者に対して、３週間に１回、９００ｍｇを含めてそれ以下のアテゾリズマブが、絶食時１日１回の６０ｍｇ、４０ｍｇ、もしくは２０ｍｇの化合物１、またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
化合物１またはその医薬的に許容される塩及びアテゾリズマブが、同時にまたは連続的に投与される、項目８～１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記アテゾリズマブが注入によって６０分または３０分かけて静脈内投与される、項目７～１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記組み合わせで治療されている患者において血清学的な完全奏効が観察される、項目１～１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記組み合わせで治療されている患者において血清学的な部分奏効が観察される、項目１～１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記組み合わせで治療されている患者において不変が観察される、項目１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【００１０】
化合物１は、その化学名Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド及びカボザンチニブの名称で知られている。ＣＯＭＥＴＲＩＱ（商標）（カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩経口カプセル剤）は、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）患者の治療に対して、米国において食品医薬品局（ＦＤＡ）によって２０１２年１１月２９日に承認されている。ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ（商標）（カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩経口錠剤）は、事前に抗脈管形成療法を受けた進行腎細胞癌（ＲＣＣ）の治療に対して、米国において食品医薬品局（ＦＤＡ）によって２０１６年４月２５日に承認されている。カボザンチニブは、Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドのＬ－リンゴ酸塩として製剤化される。その全内容が参照することにより本明細書に組み込まれるＷＯ２００５／０３０１４０は、化合物１を開示し、それがどのように製造されるかを記載しており、また、この化合物がキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、及び／または調節する治療活性も開示している（アッセイ、表４、項目２８９）。２０１２年１１月、カボザンチニブは、進行性の転移性甲状腺髄様癌の治療に対して、米国における規制当局の承認を得た。ＷＯ２００５／０３０１４０は、カボザンチニブの合成を記載し（実施例４８）、また、この分子がキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、及び／または調節する治療活性も開示している（アッセイ、表４、項目２８９）。実施例４８は、ＷＯ２００５／０３０１４０のパラグラフ［０３５３］から始まる。化合物１の情報は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄａｆ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ｅｖｅｎｔ＝ｏｖｅｒｖｉｅｗ．ｐｒｏｃｅｓｓ＆ＡｐｐｌＮｏ＝２０８６９２（最終表示日２０１６年１２月１９日）にてＦＤＡから入手可能であり、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
（【００１１】以降は省略されています）

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