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公開番号2024006681
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-01-17
出願番号2022107806
出願日2022-07-04
発明の名称生体材料
出願人学校法人近畿大学
代理人個人
主分類A61L 27/24 20060101AFI20240110BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】コラーゲンの線維化を任意に調整する添加剤を提供する。
【解決手段】コラーゲンまたはコラーゲン分解物の少なくとも一部と、アルギニン、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、ヒスチジン、リシン、トリプトファン、グリシンのうちの少なくとも一種のアミノ酸と、溶媒を含む生体材料は、温度によってコラーゲンまたはコラーゲンの分解物の少なくとも一部の線維化をアミノ酸の種類と濃度で調整することができる。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
コラーゲンまたはコラーゲン分解物の少なくとも一部と、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、リシン、トリプトファン、グリシンのうちの少なくとも一種のアミノ酸と、溶媒を含む生体材料。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記コラーゲンはＩ型コラーゲンである請求項１に記載された生体材料。
【請求項３】
前記コラーゲン分解物がアテロコラーゲンである請求項１または２の何れかの請求項に記載された生体材料。
【請求項４】
前記コラーゲンまたはコラーゲン分解物がコラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記（１）にて示されるアミノ酸配列の、Ｘ
１
とＸ
２
との間の化学結合、Ｘ
２
とＧとの間の化学結合、ＧとＸ
３
との間の化学結合、Ｘ
４
とＧとの間の化学結合、または、Ｘ
６
とＧとの間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記（２）にて示されるアミノ酸配列の、Ｘ
１
とＸ
２
との間の化学結合、Ｘ
２
とＧとの間の化学結合、ＧとＸ
３
との間の化学結合、Ｘ
４
とＧとの間の化学結合、Ｘ
６
とＧとの間の化学結合、ＧとＸ
７
との間の化学結合、または、Ｘ
１４
とＧとの間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインのアミノ末端の下記（３）にて示されるアミノ酸配列の、Ｙ
１
とＹ
２
との間の化学結合が切断されているものを含む請求項１または２の何れかの請求項に記載された生体材料：
（１）－Ｇ－Ｘ
１
－Ｘ
２
－Ｇ－Ｘ
３
－Ｘ
４
－Ｇ－Ｘ
５
－Ｘ
６
－Ｇ－；
（２）－Ｇ－Ｘ
１
－Ｘ
２
－Ｇ－Ｘ
３
－Ｘ
４
－Ｇ－Ｘ
５
－Ｘ
６
－Ｇ－Ｘ
７
－Ｘ
８
－Ｇ－Ｘ
９
－Ｘ
１０
－Ｇ－Ｘ
１１
－Ｘ
１２
－Ｇ－Ｘ
１３
－Ｘ
１４
－Ｇ－；
（３）－Ｙ
１
－Ｙ
２
－Ｙ
３
－Ｇ－Ｙ
４
－Ｙ
５
－Ｇ－Ｙ
６
－Ｙ
７
－Ｇ－Ｙ
８
－Ｙ
９
－Ｇ－；（但し、Ｇは、グリシンであり、Ｘ
１
～Ｘ
１４
【請求項５】
前記コラーゲンまたはコラーゲン分解物の濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬである請求項１または２の何れかの請求項に記載された生体材料。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、コラーゲンおよびコラーゲン分解物の少なくとも一部を含む生体材料に関する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
動物の細胞間の結合組織または骨組織を構成するタンパク質であるコラーゲンは、従来から、食品、化粧品、医療機器、生体内に移植される生体材料（例えば、欠損または損傷した生体組織を補完するための生体材料）の成分として用いられている。
【０００３】
一般にコラーゲン溶液は中性ｐＨで３７℃（体温）付近に保持すると構造や分子量等により遅速の程度はあるものの、自発的な自己会合が進み、細線維、線維、線維束のように会合状態が大きくなる。線維化すると不溶性となることで溶液が濁り、さらに線維が大きくなると沈殿物が生じる。
【０００４】
コラーゲン分解物からなる生体医療材料としては、変性椎間板充填材料（特許文献１）、コラーゲン分解物からなる神経再生材料（特許文献２）等が開示されている。生体医療材料は、製造、移送、保管、充填作業時などの温度が４℃～３０℃では液体で存在し、患部である体内に注入すると体温の３７℃付近で急速に線維化してゲル化するコラーゲンがあれば非常に有用である。つまり、コラーゲンの線維化を任意に促進させる若しくは抑制させることができれば利便性と効果の面から非常に有用である。
【０００５】
また、コラーゲンの線維化を所望のタイミングで、速やかに行うことができれば、コラーゲンを精製する効率を高め、時間的かつ経済的にメリットが高くなる。
【０００６】
生体内環境に近い状態になるとコラーゲン分子同士が接近し、接触し、結合する、を繰り返すことにより大きな会合体となる。この自発的に起こるコラーゲン分子の会合は複雑で精緻なメカニズムが働いているが、未だその全貌は明らかではない。これまでに知られていることは、中性ｐＨにすることでコラーゲン分子間の水素結合や静電的相互作用などが強まる。温度が体温近くになることでコラーゲン分子の疎水性相互作用は相対的に強くなる。これらの条件が整うとコラーゲンの分子間結合が著しく促進され、コラーゲン細線維、コラーゲン線維束、コラーゲン線維、さらに大きな会合体（線維）を形成する。
【０００７】
よって、水素結合、静電的相互作用、疎水性相互作用を弱めることあるいは強めることにより線維形成を抑制あるいは促進できるとされる。コラーゲンの線維化を制御する方法としては、没食子酸エステルを用いた線維化抑制剤（特許文献３）や、ゲニピンをコラーゲンの架橋剤として利用し、線維化（コラーゲン同士の結合）を促進する方法（特許文献４）が開示されている。そのほかに、グリセロールが線維化を抑制することも知られる（非特許文献１）。しかしながら、４℃～３０℃では溶液（ゾル）状態を保持させ、３１℃～４３℃で会合（ゲル）状態に変化させる、あるいはそのまま溶液（ゾル）状態を維持させる特徴を有する共存成分は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
特開２０００－２６２６０８号公報
特開２００９－５８１４号公報
特開平０５－２７１０６７号公報
特開２０１４－１０３９８５号公報
【非特許文献】
【０００９】
Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，ｅｔａｌ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ１６７（２０２１）１０６６-１０７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
コラーゲンは比較的容易に動物組織（真皮、腱、骨）から大量に抽出精製できるため、古くから産業に活用されてきた。抽出したコラーゲン溶液の特性として、水に対して溶解度が低いため、通常は希塩酸などの酸性溶液で溶解することが一般的であった。なぜなら、中性ｐＨでは保存中に会合して凝集し、さらに沈殿しやすくなり、製造当初の物性が変化するからである。つまり、抽出したコラーゲンは低濃度でも生理的条件に置くことで再線維化することから不溶化して白濁し、さらに沈殿物となる性質を有する課題があった。また、一度線維化したコラーゲンを低温にすると溶液は目視で透明になるが、実はコラーゲン分子は複数個が結合した状態になっていることから、コラーゲン溶液は暴露される外環境の履歴が残る。そのため、希塩酸などの酸性溶液以外の溶液ではコラーゲン溶液の長期間の保存は難しいとされている。
（【００１１】以降は省略されています）

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