特許ウォッチ

公開番号2023166614
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-11-21
出願番号2023158204,2021500497
出願日2023-09-22,2019-03-21
発明の名称SHP2ホスファターゼ阻害剤およびこれらの使用方法
出願人リレーセラピューティクス, インコーポレイテッド,ディ.イー.ショーリサーチ,エルエルシー,D.E.SHAW RESEARCH,LLC
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 213/70 20060101AFI20231114BHJP(有機化学)
要約【課題】SHP2ホスファターゼ阻害剤およびこれらの使用方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、新規化合物およびその薬学的組成物、ならびに本開示の化合物および組成物を用いてSHP2ホスファターゼの活性を阻害するための方法に関する。本開示はさらに、SHP2脱調節に関連する障害を、本開示の化合物および組成物を用いて処置するための方法に関するが、これらに限定されない。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2023166614000567.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">15</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">33</com:WidthMeasure> </com:Image> 本明細書中に記載される方法はまた、治療有効量の抗体、抗体-薬物結合体、免疫調節薬、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤をさらに投与する工程を包含し得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｘ：
TIFF
2023166614000536.tif
30
33
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて；
Ｘは、－ＣＨ
２
－、－ＣＨ（Ｒ
Ｘ
）－、－Ｃ（Ｒ
Ｘ
）
２
－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ
Ｘ
）－、または－Ｏ－であり；
Ｙは、Ｃ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ
Ｙ
）、またはＮであり；
TIFF
2023166614000537.tif
5
7
は、ＹがＣＨ、Ｃ（Ｒ
Ｙ
）、またはＮである場合には、単結合であるか；あるいは
TIFF
2023166614000538.tif
6
7
は、ＹがＣである場合には、二重結合であり；
Ｒ
１
は、Ｌ
１
－Ｃｙ
Ｂ
－Ｌ
２
－Ｒ
２
であり；
Ｃｙ
Ｂ
は、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する単環式の５員～６員のヘテロアリール；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する二環式の８員～１０員のヘテロアリールであり；ここでＣｙ
Ｂ
は、ｍ個の例のＲ
３
により置換されており；
Ｃｙ
Ｃ
は、ベンゾ；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリーロ；３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の脂環式縮合；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクロであり；ここでＣｙ
Ｃ
がヘテロシクロまたはヘテロアリーロである場合、該ヘテロ原子は、Ｃｙ
Ｃ
内の任意の位置に存在し得；そして各場合に、Ｃｙ
Ｃ
は、ｎ個の例のＲ
４
により置換されており；
Ｌ
１
は、共有結合または－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｌ
２
は、共有結合であるか、またはＣ
１～４
の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は、－ＣＨ（Ｒ
Ｌ
）－、－Ｃ（Ｒ
Ｌ
）
２
－、Ｃ
３～５
シクロアルキレン、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）
２
－、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）
２
－により必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｒ
２
は、水素、Ｒ
Ａ
、またはＲ
Ｂ
であり、そしてＲ
２
がＲ
Ｂ
である場合、Ｒ
２
は、ｑ個の例のＲ
Ｃ
により置換されており；
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記化合物が、式：
TIFF
2023166614000540.tif
40
137
のうちの１つの化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｃｙ
Ｂ
が：
TIFF
2023166614000541.tif
40
134
からなる群より選択され、
ここでＣｙ
Ｂ
は、ｍ個の例のＲ
３
により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式：
TIFF
2023166614000542.tif
74
109
TIFF
2023166614000543.tif
49
108
のうちの１つの化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物が、式：
TIFF
2023166614000544.tif
22
73
のうちの１つの化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
前記化合物が、式：
TIFF
2023166614000545.tif
21
73
のうちの１つの化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
前記化合物が、式：
TIFF
2023166614000546.tif
19
72
のうちの１つの化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
前記化合物が、式：
TIFF
2023166614000547.tif
19
72
のうちの１つの化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
前記化合物が、式：
TIFF
2023166614000548.tif
19
71
のうちの１つの化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
変数ａが２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／６４６，０９９号（２０１８年３月２１日出願）；同第６２／６４９，８３４号（２０１８年３月２９日出願）；同第６２／６４６，０８３号（２０１８年３月２１日出願；同第６２／６６１，９０２号（２０１８年４月２４日出願；および同第６２／７３７，８１９号（２０１８年９月２７日出願の利益および優先権を主張する。これらの米国仮出願の各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
続きを表示（約 4,100 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
Ｓｒｃホモロジー領域２（ＳＨ２）含有プロテインチロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされるプロテインチロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、２つのＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ＮＨ２末端ドメインおよび１つのＣ末端プロテイン－チロシンホスファターゼドメインを含む。これは、種々の組織および細胞型において、遍在的に発現される。ＳＨＰ２は、細胞の生物学的プロセスを調節するための広範なシグナル伝達経路において、重要な役割を果たし、そして種々の増殖因子およびサイトカインのシグナル伝達経路に関与する。１つのシグナル伝達経路内で、ＳＨＰ２は、細胞内シグナル伝達プロセスにおける正の（シグナルを増強する）役割と負の（シグナルを減少させる）役割との両方を果たすことができる。ＳＨＰ２は、その関連するシグナル伝達分子を脱リン酸化させ、これにより局所的なシグナル伝達流を減衰させることによって、機能すると考えられている。しかし、大部分のシグナル伝達経路（例えば、増殖因子、成長因子、サイトカイン、および細胞外マトリックス受容体）におけるＳＨＰ２作用の主要な影響は、シグナル伝達を増強することである。例えば、ＳＨＰ２は、ＥＲＫ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の正のレギュレーターであり、細胞の増殖および生存を調節するのに主要な役割を果たす。（ＳＨＰ２ホスファターゼの概説については、例えば、Ｋ．Ｓ．Ｇｒｏｓｓｍａｎｅｔａｌ．，Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１０，１０６，５３－８９；およびそれに引用される参考文献を参照のこと。）
基礎状態において、ＳＨＰ２は通常、そのＮ末端ＳＨ２（Ｎ－ＳＨ２）ドメインとその触媒（ＰＴＰ）ドメインとの間の分子内相互作用（これは、その触媒部位への接近を遮断する）に起因して、自己阻害されている。ＳＨ２ドメインと相互作用するタンパク質の活性化は、この阻害を逆転させるコンフォメーション変化を誘導し、そして基質がこの触媒部位に接近することを可能にする。ＳＨＰ２の基礎的な阻害に関与するＮ－ＳＨ２またはＰＴＰドメインの残基に影響を与えるＰＴＰＮ１１遺伝子の変異は、ＳＨＰ２タンパク質の、より容易に活性化可能な形態をもたらし、これは、調節されないかまたは増大したＳＨＰ２活性をもたらし得る。ＳＨＰ２のこのような活性化変異体は、ヌーナン症候群（ＳＨＰ２のほぼ全ての変異形態が増大したＰＴＰ活性を示す）などの発達障害に関連付けられている。従って、ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害剤化合物、ならびにこれらの化合物を用いてがんおよび他の障害を処置するための方法が、必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
Ｋ．Ｓ．Ｇｒｏｓｓｍａｎｅｔａｌ．，Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１０，１０６，５３－８９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
いくつかの実施形態において、本開示は、
TIFF
2023166614000001.tif
40
98
によって表される、式ＩａもしくはＩｂの化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩または立体異性体を提供し、式ＩａおよびＩｂにおいて、
Ｄは、フェニル、Ｓ、ＯまたはＮからなる群より各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール、およびＣ
３～６
シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＤは、利用可能な炭素上で、Ｒ
Ｄ１
から各々独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、そして存在する場合には窒素上で、Ｒ
Ｄ２
から各々独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｕは、Ｃ、ＣＲ
４
またはＮであり；
Ｖは、Ｃ、ＣＲ
４
またはＮであり；ここでＵまたはＶのうちの少なくとも一方は、Ｃ、ＣＲ
４
またはＮでなければならず；
Ｂは、ＤとＢとにより共有される２個の原子が、両方が炭素であるか、または一方が炭素であり一方が窒素であるように、Ｄと縮合しており；
Ｒ
４
は独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
６
）
２
、－Ｎ（Ｒ
６
）
２
、および－Ｃ
１～３
アルキル－Ｎ（Ｒ
６
）
２
からなる群より選択され；
Ｒ
６
は、各存在について独立して、Ｈ、－（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ
１～４
アルキル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ
Ｄ１
は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、および－Ｎ（Ｒ
６
）
２
からなる群より選択され；
Ｒ
Ｄ２
は、－（Ｃ
１
～Ｃ
６
）アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＮＲ
Ｘ１
－、および－Ｓ（Ｏ）
ｗ
－（ここでｗは０、１もしくは２である）からなる群より選択され；
Ｒ
１
は、８員～１２員の二環式ヘテロアリール、フェニル、５員～７員の単環式ヘテロアリール、および４員～７員のヘテロシクリルからなる群より選択される環部分であり、ここでこの環部分は、Ｒ
１０
、－ＯＲ
１０
、－Ｓ（Ｏ）
ｗ
Ｒ
１０
（ここでｗは０、１もしくは２である）、－Ｃ
１～６
アルキル－Ｓ（Ｏ）
ｗ
－Ｃ
１～３
アルキル、－Ｎ（Ｒ
１０
）
２
、－Ｎ（ＣＯ）Ｒ
１０
、－Ｎ－Ｓ（Ｏ）
【０００５】
本開示はまた、例えば、本明細書中に記載される化合物を含有する薬学的組成物を提供する。さらに、本開示は、治療有効量の本明細書中に記載される化合物または組成物を、必要とする被験体（例えば、ヒト）に投与することにより、被験体におけるＳＨＰ２ホスファターゼ活性を阻害する方法を提供する。
【０００６】
本開示はさらに、例えば、治療有効量の本明細書中に記載される化合物または組成物を、その必要がある被験体に投与することにより、被験体における障害を処置する方法を提供する。障害の例としては、ヌーナン症候群、好中球減少症、糖尿病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、若年性白血病、若年性骨髄単球性白血病、乳がん、肺がん、および結腸直腸がんが挙げられる。本明細書中に記載される化合物または組成物に加えて、このような方法は、治療有効量の抗体、抗体－薬物結合体、免疫調節薬、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与を包含し得る。
【０００７】
本開示は、部分的には、本願の実施例の節により十分に記載されている特定の発見に基づく。例えば、本開示は、部分的には、本明細書中に開示される化合物、およびこのような化合物により示されるＳＨＰ２ホスファターゼ阻害の発見に基づく。
【０００８】
本開示のこれらおよび他の実施形態は、本願の以下の節（詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲が含まれる）に、さらに記載されている。本開示のさらに他の目的および利点は、本明細書中の開示（これらは単に説明的であり、限定的ではない）から、当業者に明らかになる。従って、他の実施形態は、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者により認識される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図１Ａは、エルロチニブ（ＥＧＦＲ阻害剤）および本開示のＳＨＰ２阻害剤を使用する、ＫＹＳＥ５２０（頭頚部の扁平上皮癌細胞）の相乗増殖阻害を示すアイソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）を図示する。
図１Ｂは、クリゾチニブ（ＡＬＫ阻害剤）および本開示のＳＨＰ２阻害剤を使用する、ＮＣＩ－Ｈ３１２２（非小細胞肺がん細胞）の相乗増殖阻害を示すアイソボログラムを図示する。
図２Ａは、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ阻害剤）および本開示のＳＨＰ２阻害剤を使用する、ＮＣＩ－Ｎ８７（胃がん細胞）の相乗増殖阻害を示すアイソボログラムを図示する。
図２Ｂは、ＡＲＳ－１６２０（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤）および本開示のＳＨＰ２阻害剤を使用する、ＮＣＩ－Ｈ２３（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異非小細胞肺がん細胞）の相乗増殖阻害を示すアイソボログラムを図示する。
図３。ＡＺＤ－４５４７（ＦＧＦＲ阻害剤）および本開示のＳＨＰ２阻害剤を使用する、ＨｕＨ－７（肝細胞癌細胞）の相乗増殖阻害を示すアイソボログラム。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
活性化ＳＨＰ２変異は、若年性骨髄単球性白血病（例えば、Ｑ５０６Ｐ）、慢性骨髄単球性白血病（例えば、Ｙ６３Ｃ）、神経芽細胞腫（例えば、Ｔ５０７Ｋ）、黒色腫（例えば、Ｒ１３８Ｑ）、急性骨髄性白血病（例えば、Ｇ５０３Ｖ）、乳がん、肺がん（例えば、Ｅ７６Ｖ）、結腸直腸がん（例えば、Ｅ７６Ｇ）において検出されている。（Ｍ．Ｂｅｎｔｉｒｅｓ－Ａｌｊｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００４，６４，８８１６－８８２０；およびそれに引用される参考文献。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許