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公開番号2023166584
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-11-21
出願番号2023151662,2021000075
出願日2023-09-19,2016-04-08
発明の名称免疫細胞捕捉デバイスおよびその製造および使用方法
出願人プレジデントアンドフェローズオブハーバードカレッジ
代理人個人,個人
主分類A61L 31/06 20060101AFI20231114BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】免疫細胞捕捉デバイスおよびその製造および使用方法の提供。
【解決手段】本明細書に記載する実施形態は、希少細胞または対象の体内に低頻度で存在する細胞、例えば、抗原特異的細胞または疾患特異的細胞を識別および収集するためのデバイスを提供する。より具体的には、デバイスは免疫細胞の捕捉に有用であり、デバイスは、生理学的に適合性の多孔性ポリマー足場、複数の抗原、および免疫細胞動員剤を含有し、複数の抗原および免疫細胞動員剤がデバイス内に免疫細胞を誘引し、そして捕捉する。そのようなデバイスを含有する医薬組成物、キットおよびパッケージも提供する。さらなる実施形態は、デバイス、組成物およびキット/パッケージを製造する方法に関する。さらなる実施形態は、自己免疫疾患またはがんなどの疾患の診断または治療においてデバイス、組成物および/またはキットを使用する方法に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１５年４月１０日に出願された米国仮出願番号第６２／１４６，２０５号に基づく優先権を主張しており、この仮出願の全体の内容は、参考として本明細書中に援用される。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
免疫系の細胞は、自己免疫疾患および新生物疾患の状況下での異種抗原と自己抗原の区別に中心的役割を果す。胸腺（中枢性）寛容のプロセスは、これらの二つの疾患状態間の恒常性のバランスを付与する基礎を免疫細胞に与える。一端では、高親和性自己抗原特異的Ｔ細胞が系から排除され、その結果、自己免疫が妨げられる。他端では、自己抗原を全く認識できない細胞がまた、排除され、これにより腫瘍細胞が確実に抑制される。この複雑なプロセスの結果、中等度の親和性で自己抗原を認識するＴ細胞のみが残され、増殖することを許されることになる。末梢寛容のこの発生は、潜在的に自己反応性のリンパ球を抑制することの中心である。なぜなら、非炎症性条件下で組織抗原に曝露される再循環リンパ球は、通常、寛容なアネルギー状態であるからである。しかし、感染および組織損傷によって惹起されるものなどの危険な刺激の存在下では、寛容性と自己免疫のバランスが壊されることがある。逆に、自己反応性細胞が免疫レパートリーから枯渇されると、免疫系は、レベルまたはパターンが変化した自己抗原を発現する腫瘍を認識することができないことがある。
【０００３】
多くの自己免疫疾患は自己反応性Ｔ細胞応答によって媒介されることが今では認知されている。例えば、１型糖尿病に関して、自己反応性Ｔ細胞は、膵ベータ細胞の破壊に関係づけられている。同様に、多発性硬化症の病態生理は、多くの場合、神経細胞の自己反応性Ｔ細胞媒介標的化およびアポトーシスを特徴とする。しかし、自己免疫疾患の適切な診断および識別は困難を伴う。なぜなら、それらは、多くの検査室検査（通常、完全血球計算、包括的代謝パネル、急性相反応物質、免疫学的研究、血清学、フローサイトメトリー、サイトカイン分析、およびＨＬＡタイピングを含む）を行う必要があることが多いからである。これらの検査は、厄介であり、実施するための費用が高い。
【０００４】
細胞レベルで、免疫細胞核型分析に基づく自己免疫障害の診断は、組織破壊部位からの機能性Ｔ細胞にアクセスできないため同様に問題が多い。多くの疾患において、自己反応性細胞は、特異的免疫細胞の検出が技術的に困難であるような低い頻度（１：１００，０００細胞）で存在する。加えて、多くの場合、自己反応性細胞集団は、必ずしも疾患特異的でない。疾患特異的Ｔ細胞が単離された場合でさえ、それらの機能的能力に影響を与えずにそれらを凍結したり培養したりすることができないので、診断または治療用途でのそれらの使用は限定されている。
【０００５】
同様に、がんに関して、既存の治療戦略は、宿主から抽出される抗原特異的Ｔ細胞の養子移入を一般に含む。そのような場合、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を腫瘍生検材料または末梢血から抽出し、抗原特異性またはホーミング能力を加えるように操作し、ｅｘｖｉｖｏで増殖させ、患者に注射して腫瘍細胞を標的にする。しかし、血液中のまたは罹病部位におけるこれらの細胞の量は、低頻度で理想的機能性を欠くものであることが多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、自己免疫障害およびがんを診断するために、ならびに自己免疫障害、がんおよび感染性疾患などのヒト疾患の治療のために分析することができる免疫細胞の単離を可能にする組成物および方法の未だ対処されていない需要がある。下で詳細に説明する本発明の実施形態は、これらの需要に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、希少細胞または体内に低頻度で存在する細胞を識別および収集する問題の解決策を提供する。本明細書に記載する特定の実施形態は、そのような細胞の収集に有用である収集デバイス、細胞捕捉デバイスに関する。デバイスは、複数の抗原および任意選択で動員剤を含有するか、またはそれらでコーティングされている足場組成物を含み、それによってこのデバイスは免疫細胞などの標的細胞を誘引すること、そのような標的細胞に接着すること、およびそのような標的細胞を捕捉または隔離することができる。デバイスは、そのデバイス内に存在する抗原、動員剤または他の分子との直接的または間接的相互作用を含む様々な方法によって、これらの機能を果す。デバイスが使用される用途に依存して、デバイスは、それ自体の足場の物理的または化学的特性によって標的細胞の捕捉および生存を制御する。例えば、足場組成物は鑑別透過性であり、したがって足場のある特定の物理的領域内でしか細胞を通過させない。足場組成物の透過性は、例えば、より大きいまたはより小さい細孔経、密度、ポリマー架橋、剛性、靱性、延性または粘弾性のために材料を選択または設計することによって制御される。足場組成物は、物理的チャネルまたは通路を含有することができ、そこを通って標的細胞は、デバイスと相互作用し、そして／またはデバイスの特定の区画もしくは領域内に移動する。区画化を助長するために、足場組成物は、任意選択で、各々が異なる透過性を有する区画または層に組織化され、その結果、細胞が選別または濾過されて、細胞のある特定の亜集団のみにアクセスすることが可能になる。デバイス内の標的細胞集団の隔離はまた、足場組成物の分解、脱水もしくは再水和、酸素付加、化学的変化もしくはｐＨ変化、または進行中の自己アセンブリによって制御することもできる。標的細胞、例えば免疫細胞は、それらの捕捉後、デバイス内に存在する刺激分子、サイトカインおよび他の補因子を利用してそのデバイス内で成長または増殖されうる。一部の実施形態では、デバイスに別様に侵入した非標的細胞は、ネガティブ選択剤を使用して拒否または除去されうる。
【０００８】
本発明のデバイス内に捕捉される細胞は、主として免疫細胞である。ある特定の実施形態では、本発明はＴ細胞トラップに関する。他の実施形態では、本発明は、Ｂ細胞トラップに関する。さらに他の実施形態では、本発明は、トラップの組合せ、例えば、Ｔ細胞トラップとＢ細胞トラップの組合せに関する。本明細書に記載するトラップを、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、自己反応性ＡＰＣなどを捕捉するように構成することもできる。捕捉されうる自己反応性ＡＰＣの例としては、例えば、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、またはこれらの組合せが挙げられる。他の実施形態では、複数のトラップ、例えば、リンパ球とＡＰＣの両方の捕捉用に構成されているトラップを利用することができる。例えば、抗原特異的細胞または疾患特異的細胞、例えば、Ｔ細胞、樹状細胞（ＤＣ）またはマクロファージを、分析、再プログラミングまたは枯渇のために、別々にまたは一緒に捕捉することができる。捕捉された免疫細胞、例えば、リンパ球およびＡＰＣは、疾患診断または免疫治療のための標的を識別および特徴付けるために、任意選択で、回収され、分析される。捕捉された細胞は、治療に使用されることになる組成物または製剤を開発するために再プログラムまたは増殖されることもある。
【０００９】
したがって、一態様では、本発明は、免疫細胞捕捉デバイスであって、生理学的に適合性の多孔性ポリマー足場および複数の精製抗原を含み、これらの複数の抗原が、デバイス内に複数の抗原に特異的な複数の免疫細胞を誘引し、かつ捕捉する、免疫細胞捕捉デバイスを提供する。抗原は、ポリマー足場上に吸収されていることもあり、またはポリマー足場によって封入されていることもある。
【００１０】
別の態様では、本発明は、免疫細胞捕捉デバイスであって、生理学的に適合性の多孔性ポリマー足場および複数の精製抗原を含み、これらの複数の抗原が、デバイス内に、複数の抗原に特異的な複数の免疫細胞を、複数の免疫細胞と結合することによって、誘引し、かつ捕捉する、免疫細胞捕捉デバイスを提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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