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公開番号2023129759
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-09-19
出願番号2023032006
出願日2023-03-02
発明の名称FVIII模倣二重特異性抗体を2週ごとに投与する方法
出願人ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20230911BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明が解決しようとする課題は、血液凝固障害に罹患している患者、特に、機能性FVIIIを欠く患者、例えば、阻害物質を伴う血友病A患者を含む血友病A患者において凝固第VIII因子(FVIII)の代わりとして機能する化合物を投与する方法を提供することである。
【解決手段】本発明は、概して、阻害物質を伴う、または伴わない血友病Aなどの血友病の治療における二重特異性FVIII模倣抗体の使用、特に、投与レジメンなどの疾患の治療のための方法、およびかかる方法で使用するための組成物に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
二重特異性抗体を含む、阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Aの治療において使用するための医薬であって、前記二重特異性抗体が、
重鎖および軽鎖を含む、FIX(配列番号1)および/またはその活性型(FIXa)と結合することができる、抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、
重鎖および軽鎖を含む、FX(配列番号2)および/またはその活性型(FXa)と結合することができる、抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片と、を含み、
前記抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の前記重鎖が、それぞれ、配列番号3、4、および5によって示されるCDR1~3配列を含み、
前記抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片の前記軽鎖が、それぞれ、配列番号8、9、および10によって示されるCDR1~3配列を含み、
前記抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の前記重鎖が、それぞれ、配列番号13、14、および15によって示されるCDR1~3配列を含み、
前記抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片の前記軽鎖が、それぞれ、配列番号18、19、および20によって示されるCDR1~3配列を含み、
前記二重特異性抗体が、ヒト患者に皮下投与され、
-約9mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量(loading dose)が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約29mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約66mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
-約4mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量(maintenance dose)が、5kg~15kg未満の体重を有する前記患者に2週ごとに1回投与されるか、または
-約9mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する前記患者に2週ごとに1回投与されるか、または
-約20mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、45kg以上の体重を有する前記患者に2週ごとに1回投与され、
最初の維持用量が、前記負荷用量の投与の2週間後に投与され、
約2μg/mL~約18μg/mL、例えば、3~9μg/mLの範囲、例えば、6.5μg/mLの前記二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、医薬。
続きを表示(約 1,800 文字)【請求項2】
前記抗FIX(a)抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号6によって示される重鎖可変ドメイン、および配列番号11によって示される軽鎖可変ドメインを含み、
前記抗FX(a)抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号16によって示される重鎖可変ドメイン、および配列番号21によって示される軽鎖可変ドメインを含む、請求項1に記載の医薬。
【請求項3】
前記抗FIX(a)抗体の前記重鎖が、配列番号7を含み、前記抗FIX(a)抗体の前記軽鎖が、配列番号12を含み、
前記抗FX(a)抗体の前記重鎖が、配列番号17を含み、前記抗FX(a)抗体の前記軽鎖が、配列番号22を含む、請求項2に記載の医薬。
【請求項4】
前記二重特異性抗体が、mAb1である、請求項1または2に記載の医薬。
【請求項5】
-9mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-29mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-66mgの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
-4mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する前記患者に2週ごとに1回投与されるか、または
-9mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する前記患者に2週ごとに1回投与されるか、または
-20mgの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、45kg以上の体重を有する前記患者に2週ごとに1回投与され、
約3~9μg/mLの範囲、例えば、6.5μg/mLの前記二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、請求項1または2に記載の医薬。
【請求項6】
二重特異性抗体を含む、阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Aの治療において使用するための医薬であって、前記二重特異性抗体が、mAb1であり、
mAb1が、ヒト患者に皮下投与され、
-約9mgのmAb1を含む負荷用量(loading dose)が、5kg~15kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約29mgのmAb1を含む負荷用量が、15kg~45kg未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約66mgのmAb1を含む負荷用量が、45kg以上の体重を有する患者に投与され、
-約4mgのmAb1を含む維持用量が、5kg~15kg未満の体重を有する前記患者に2週ごとに1回投与されるか、または
-約9mgのmAb1を含む維持用量が、15kg~45kg未満の体重を有する前記患者に2週ごとに1回投与されるか、または
-約20mgのmAb1を含む維持用量が、45kg以上の体重を有する前記患者に2週ごとに1回投与され、
最初の維持用量が、前記負荷用量の投与の2週間後に投与され、
3~9μg/mLの範囲、例えば、6.5μg/mLのmAb1の定常状態血漿濃度が提供される、医薬。
【請求項7】
前記医薬が、約150mMのL-アルギニン塩酸塩またはL-アルギニン、約20mMのL-ヒスチジン、および界面活性剤、例えば、ポリソルベート20またはポリソルベート80を、約pH6.3で含む、請求項1または6に記載の医薬。
【請求項8】
前記医薬が、約150mMのL-アルギニン塩酸塩またはL-アルギニン、約20mMのL-ヒスチジン、および約0.02w/v%のポリソルベート20またはポリソルベート80を、約pH6.3で含む、請求項1または6に記載の医薬。
【請求項9】
前記医薬が、約150mMのL-アルギニン塩酸塩、約20mMのL-ヒスチジン、および約0.02w/v%のポリソルベート20を、約pH6.3で含む、請求項1または6に記載の医薬。
【請求項10】
前記医薬が、150mMのL-アルギニン塩酸塩、20mMのL-ヒスチジン、および0.02w/v%のポリソルベート20を、pH6.3で含む、請求項1または6に記載の医薬。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、第VIII因子模倣抗体を血友病患者に投与する方法に関する。
続きを表示(約 1,300 文字)【0002】
配列表の参照による組み込み
本出願は、電子形式の配列表とともに提出される。配列表の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
血友病AおよびBを有するヒトなどの血液凝固障害を有する患者では、凝固カスケードの様々な工程が、例えば、機能的な凝固因子が欠如しているまたは存在が不十分であることに起因して、機能不全となる。そのような凝固カスケードの一部の機能不全は、不十分な血液凝固および潜在的に生命を脅かす出血、または関節などの内部器官への損傷をもたらす。
【0004】
一般的に血友病Aと呼ばれる凝固第VIII因子(FVIII)欠損症は、世界中の約420,000人に影響を及ぼす先天性出血障害であり、そのうち約105,000人が現在診断されている。
【0005】
血友病Aを有する患者は、外因性FVIIIなどの凝固因子補充療法を受け得る。従来の治療は、出血エピソードの予防法または要求治療として提供される、補充療法から成る。最近まで、重度の血友病Aを有する患者に対する予防処置は、血漿由来FVIIIもしくは組み換えFVIII、またはその長時間作用型バリアントのいずれかを用いた、一週間に最大3回の静脈注射であった。
【0006】
しかしながら、このような患者は、こうした外因性因子に対する中和抗体、いわゆる阻害物質を発生し、以前に効率的だった療法も無効にするリスクがある。阻害物質を有する血友病A患者は、部分的に先天性であり、部分的に後天性である血液凝固障害の非限定的な例である。FVIIIに対する阻害物質が発生した患者は、従来の補充療法で治療することができない。
【0007】
外因性凝固因子は、静脈内にのみ投与され得、これは患者にとってかなりの不便であり、また不快である。例えば、乳児および幼児は、静脈へのアクセスを保証するために、胸部静脈の中へと静脈内カテーテルを外科的に挿入する必要があり得る。これにより、細菌感染症を発症するリスクが非常に高まる。
【0008】
エミシズマブ(HEMLIBRA(登録商標))は、ACE910としても知られており、阻害物質を伴う、または伴わない血友病Aの皮下予防処置について承認されている。エミシズマブは血友病Aの治療のためにChugai Pharmaceuticals/Roche Pharmaceuticalsによって開発されたヒト化二重特異性抗FIX(a)/抗FX(a)モノクローナル抗体である。エミシズマブは、FVIII補因子機能(非特許文献および特許文献1を参照されたい)を模倣するように設計されている。
【0009】
特許文献2および特許文献3は、エミシズマブの投与に有用であると記載される投与レジメンを開示している。
【0010】
例えば、特許文献4、特許文献5、および特許文献6もまた、FVIII模倣抗FIX(a)抗FX(a)二重特異性抗体、および血友病Aの治療のための凝固促進剤としてのそれらの使用を開示する。
(【0011】以降は省略されています)

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