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公開番号2023129758
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-09-19
出願番号2023032005
出願日2023-03-02
発明の名称FVIII模倣二重特異性抗体を週1回投与する方法
出願人ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20230911BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明が解決しようとする課題は、血液凝固障害に罹患している患者、特に、機能性FVIIIを欠く患者、例えば、阻害物質を伴う血友病A患者を含む血友病A患者において凝固第VIII因子(FVIII)の代わりとして機能する化合物を投与する方法を提供することである。
【解決手段】本発明は、概して、阻害物質を伴う、または伴わない血友病Aなどの血友病の治療における二重特異性FVIII模倣抗体の使用、特に、投与レジメンなどの疾患の治療のための方法、およびかかる方法で使用するための組成物に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
二重特異性抗体を含む、阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａの治療において使用するための医薬であって、前記二重特異性抗体が、
重鎖および軽鎖を含む、ＦＩＸ（配列番号１）および／またはその活性型形態（ＦＩＸａ）と結合することができる、抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合断片と、
重鎖および軽鎖を含む、ＦＸ（配列番号２）および／またはその活性型形態（ＦＸａ）と結合することができる、抗ＦＸ（ａ）抗体またはその抗原結合断片と、を含み、
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合断片の前記重鎖が、それぞれ、配列番号３、４、および５によって示されるＣＤＲ１～３配列を含み、
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体または抗原結合断片の前記軽鎖が、それぞれ、配列番号８、９、および１０によって示されるＣＤＲ１～３配列を含み、
前記抗ＦＸ（ａ）抗体またはその抗原結合断片の前記重鎖が、それぞれ、配列番号１３、１４、および１５によって示されるＣＤＲ１～３配列を含み、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体または抗原結合断片の前記軽鎖が、それぞれ、配列番号１８、１９、および２０によって示されるＣＤＲ１～３配列を含み、かつ
前記二重特異性抗体が、ヒト患者に皮下投与され、
-約９ｍｇの前記二重特異性抗体を含む負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅ）が、５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約２４ｍｇの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、１５ｋｇ～４５ｋｇ未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-約５５ｍｇの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、４５ｋｇ以上の体重を有する患者に投与され、
-約１．６ｍｇの前記二重特異性抗体を含む維持用量（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｄｏｓｅ）が、５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有する前記患者に週１回投与されるか、または
-約４ｍｇの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、１５ｋｇ～４５ｋｇ未満の体重を有する前記患者に週１回投与されるか、または
-約９ｍｇの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、４５ｋｇ以上の体重を有する前記患者に週１回投与され、
最初の維持用量が、前記負荷用量の投与の１週間後に投与され、
約２μｇ／ｍＬ～約１８μｇ／ｍＬ、例えば、３～９μｇ／ｍＬの範囲、例えば、６．５μｇ／ｍＬの前記二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、医薬。
続きを表示（約 1,800 文字）【請求項２】
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合断片が、
配列番号６によって示される重鎖可変ドメイン、および配列番号１１によって示される軽鎖可変ドメインを含み、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１６によって示される重鎖可変ドメイン、および配列番号２１によって示される軽鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体の前記重鎖が、配列番号７を含み、前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体の前記軽鎖が、配列番号１２を含み、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体の前記重鎖が、配列番号１７を含み、前記抗ＦＸ（ａ）抗体の前記軽鎖が、配列番号２２を含む、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記二重特異性抗体が、ｍＡｂ１である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
-９ｍｇの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-２４ｍｇの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、１５ｋｇ～４５ｋｇ未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-５５ｍｇの前記二重特異性抗体を含む負荷用量が、４５ｋｇ以上の体重を有する患者に投与され、
-１．６ｍｇの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有する前記患者に週１回投与されるか、または
-４ｍｇの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、１５ｋｇ～４５ｋｇ未満の体重を有する前記患者に週１回投与されるか、または
-９ｍｇの前記二重特異性抗体を含む維持用量が、４５ｋｇ以上の体重を有する前記患者に週１回投与され、
約３～９μｇ／ｍＬの範囲、例えば、６．５μｇ／ｍＬの前記二重特異性抗体の定常状態血漿濃度が提供される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項６】
二重特異性抗体を含む、阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａの治療において使用するための医薬であって、前記二重特異性抗体が、ｍＡｂ１であり、
ｍＡｂ１が、ヒト患者に皮下投与され、
-９ｍｇのｍＡｂ１を含む負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅ）が、５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-２４ｍｇのｍＡｂ１を含む負荷用量が、１５ｋｇ～４５ｋｇ未満の体重を有する患者に投与されるか、または
-５５ｍｇのｍＡｂ１を含む負荷用量が、４５ｋｇ以上の体重を有する患者に投与され、
-約１．６ｍｇのｍＡｂ１を含む維持用量（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｄｏｓｅ）が、５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有する前記患者に週１回投与されるか、または
-約４ｍｇのｍＡｂ１を含む維持用量が、１５ｋｇ～４５ｋｇ未満の体重を有する前記患者に週１回投与されるか、または
-約９ｍｇのｍＡｂ１を含む維持用量が、４５ｋｇ以上の体重を有する前記患者に週１回投与され、
最初の維持用量が、前記負荷用量の投与の１週間後に投与され、
約３～９μｇ／ｍＬの範囲、例えば、６．５μｇ／ｍＬのｍＡｂ１の定常状態血漿濃度が提供される、医薬。
【請求項７】
前記医薬が、約１５０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩またはＬ－アルギニン、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、および界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０を、約ｐＨ６．３で含む、請求項１または６に記載の医薬。
【請求項８】
前記医薬が、約１５０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩またはＬ－アルギニン、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、および約０．０２ｗ／ｖ％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を、約ｐＨ６．３で含む、請求項１または６に記載の医薬。
【請求項９】
前記医薬が、約１５０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩、約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、および約０．０２ｖ／ｗ％のポリソルベート２０を、約ｐＨ６．３で含む、請求項１または６に記載の医薬。
【請求項１０】
前記医薬が、１５０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、および０．０２ｖ／ｗ％のポリソルベート２０を、約ｐＨ６．３で含む、請求項１または６に記載の医薬。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、第ＶＩＩＩ因子模倣抗体を血友病患者に投与する方法に関する。
続きを表示（約 1,300 文字）【０００２】
配列表の参照による組み込み
本出願は、電子形式の配列表とともに提出される。配列表の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
血友病ＡおよびＢを有するヒトなどの血液凝固障害を有する患者では、凝固カスケードの様々な工程が、例えば、機能的な凝固因子が欠如しているまたは存在が不十分であることに起因して、機能不全となる。そのような凝固カスケードの一部の機能不全は、不十分な血液凝固および潜在的に生命を脅かす出血、または関節などの内部器官への損傷をもたらす。
【０００４】
一般的に血友病Ａと呼ばれる凝固第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）欠損症は、世界中の約４２０，０００人に影響を及ぼす先天性出血障害であり、そのうち約１０５，０００人が現在診断されている。
【０００５】
血友病Ａを有する患者は、外因性ＦＶＩＩＩなどの凝固因子補充療法を受け得る。従来の治療は、出血エピソードの予防法または要求治療として提供される、補充療法からなる。最近まで、重度の血友病Ａを有する患者に対する予防処置は、血漿由来ＦＶＩＩＩもしくは組換えＦＶＩＩＩ、またはその長時間作用型バリアントのいずれかを用いた、一週間に最大３回の静脈注射であった。
【０００６】
しかしながら、このような患者は、こうした外因性因子に対する中和抗体、いわゆる阻害物質を発生し、以前に効率的だった療法も無効にするリスクがある。阻害物質を有する血友病Ａ患者は、部分的に先天性であり、部分的に後天性である血液凝固障害の非限定的な例である。ＦＶＩＩＩに対する阻害物質が発生した患者は、従来の補充療法で治療することができない。
【０００７】
外因性凝固因子は、静脈内にのみ投与され得、これは患者にとってかなりの不便であり、また不快である。例えば、乳児および幼児は、静脈へのアクセスを保証するために、胸部静脈の中へと静脈内カテーテルを外科的に挿入する必要があり得る。これにより、細菌感染症を発症するリスクが非常に高まる。
【０００８】
エミシズマブ（ＨＥＭＬＩＢＲＡ（登録商標））は、ＡＣＥ９１０としても知られており、阻害物質を伴う、または伴わない血友病Ａの皮下予防処置について承認されている。エミシズマブは血友病Ａの治療のためにＣｈｕｇａｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ＲｏｃｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたヒト化二重特異性抗ＦＩＸ（ａ）／抗ＦＸ（ａ）モノクローナル抗体である。エミシズマブは、ＦＶＩＩＩ補因子機能（非特許文献１および特許文献１を参照されたい）を模倣するように設計されている。
【０００９】
特許文献２および特許文献３は、エミシズマブの投与に有用であると記載される投与レジメンを開示している。
【００１０】
例えば、特許文献４、特許文献５、および特許文献６もまた、ＦＶＩＩＩ模倣抗ＦＩＸ（ａ）抗ＦＸ（ａ）二重特異性抗体、および血友病Ａの治療のための凝固促進剤としてのそれらの使用を開示する。
（【００１１】以降は省略されています）

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