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公開番号2023129728
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-09-14
出願番号2023124881,2020539237
出願日2023-07-31,2019-01-17
発明の名称トリシクロ-DNAヌクレオシド前駆体およびそれを調製するためのプロセス
出願人シンセナ アーゲー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07H 15/02 20060101AFI20230907BHJP(有機化学)
要約【課題】トリシクロ-DNAヌクレオシド前駆体およびそれを調製するためのプロセスを提供すること。
【解決手段】本発明は、tc-DNAヌクレオシド前駆体を調製するためのプロセス、得られるtc-DNAヌクレオシド、およびそのようなtc-DNAヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドに関する。本発明の実施形態では、前記プロセスは、カルベン前駆体の使用を含む。一つの実施形態では、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)または式(VI)のtc-DNAヌクレオシド前駆体を調製するためのプロセスを含む。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2023129728000018.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">49</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">119</com:WidthMeasure> </com:Image> 【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
明細書中に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、トリシクロ-デオキシリボ核酸(tc-DNA)ヌクレオシド前駆体化合物、およびオリゴマーのためのビルディングブロックとしてそのような化合物を調製するためのプロセスに関する。
続きを表示(約 4,200 文字)【背景技術】
【0002】
発明の背景
アンチセンス技術は、特異的な遺伝子産物の発現を減少させるための有効な手段であり、したがって、治療、診断および研究の用途において有用であり得る。一般に、アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンスオリゴマー化合物(ヌクレオチドまたはそのアナログの配列)が標的の核酸にハイブリダイズし、転写および/または翻訳などの遺伝子発現の活性または機能をモジュレートすることである。
【0003】
アンチセンスオリゴマー化合物は、化学的に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドから調製されてもよく、これは、治療方針に応じて、さまざまな異なる構造の変形形態を含み得る。例えば、トリシクロ-デオキシリボ核酸(tc-DNA)は、立体配座的に制限されたDNAアナログである。
【0004】
本分野において、tc-DNA含有アンチセンスオリゴヌクレオチドに基づく治療のためのビルディングブロックとして使用され得るtc-DNAヌクレオシド前駆体のバルク調製を可能にするプロセスについての必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
発明の概要
一つの実施形態では、本発明は、式I、式II、式III、式IV、式Vまたは式VI:
TIFF
2023129728000001.tif
72
170
のtc-DNAヌクレオシド前駆体を調製するためのプロセスを含み、
式中、Xは、アルコキシであり得;


およびT

は、それぞれOR

であり得、ここで、R

は、Hまたはヒドロキシル保
護基であり、


、q

、q

、q

およびq

は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C
1~6
アルキル、C
2~6
アルケニル、C
2~6
アルキニル、置換C
1~6
アルキル、置換C
2~6
アルケニル、置換C
2~6
アルキニル、および-(CH



-C(O)-R

(ここで、nは、0~6であり、R

は、OH、NH

、O-C
1~32
アルキルおよびNH-C
1~32
アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され;


およびz

は、それぞれ独立して、水素、C
1~6
アルキル、C
1~6
アルコキシル、O-C
2~6
アルケニル、O-C
2~6
アルキニル、置換C
1~6
アルキル、置換C
1~6
アルコキシ、置換O-C
2~6
アルケニルおよび置換O-C
2~6
アルキニルハロゲンからなる群から選択され得る。
【0006】
一つの実施形態では、本発明は、式VII、式VIIIまたは式IXのtc-DNAヌクレオシド前駆体:
TIFF
2023129728000002.tif
27
142
を調製するためのプロセスを含む。
【0007】
一つの実施形態では、本発明は、式I~IXのいずれか1つのtc-DNAヌクレオシド前駆体を調製する方法を含み、前記方法は、
a.カルベン調製温度でカルベン前駆体を調製するステップ;
b.シクロプロパン化温度で前記カルベン前駆体に式X、式XIまたは式XIIの化合物:
TIFF
2023129728000003.tif
43
144
を添加するステップ;および
c.式I~IXのうちの1つの前記tc-DNAヌクレオシド前駆体を提供するステップを含み、式中、Yは、アルコキシであり得;


およびT

は、それぞれOR

であり得、ここで、R

は、Hまたはヒドロキシル保護基であり得、


、q

およびq

は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C
1~6
アルキル、C
2~6
アルケニル、C
2~6
アルキニル、置換C
1~6
アルキル、置換C
2~6
アルケニル、置換C
2~6
アルキニル、および-(CH



-C(O)-R

(ここで、nは、0~6であり、R

は、OH、NH

、O-C
1~32
アルキルおよびNH-C
1~32
アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され得;


およびz

は、それぞれ独立して、水素、C
1~6
アルキル、C
1~6
アルコキシル、O-C
2~6
アルケニル、O-C
2~6
アルキニル、置換C
1~6
アルキル、置換C
1~6
アルコキシ、置換O-C
2~6
アルケニルおよび置換O-C
2~6
アルキニルハロゲ
ンからなる群から選択され得る。
【0008】
一つの実施形態では、本発明は、式I~IXのいずれか1つのtc-DNAヌクレオシド前駆体を調製する方法を含み、前記方法は、
a.カルベン調製温度でカルベン前駆体を調製するステップ;
b.式X、式XIまたは式XIIの化合物:
TIFF
2023129728000004.tif
42
142
の溶液を調製するステップ;
c.シクロプロパン化温度で前記カルベン前駆体に式X、式XIまたは式XIIの前記化合物の前記溶液を添加するステップ;および
d.式I~IXのうちの1つの前記tc-DNAヌクレオシド前駆体を提供するステップを含み、式中、Yは、アルコキシであり得;


およびT

は、それぞれOR

であり得、ここで、R

は、Hまたはヒドロキシル保護基であり得、


、q

およびq

は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C
1~6
アルキル、C
2~6
アルケニル、C
2~6
アルキニル、置換C
1~6
アルキル、置換C
2~6
アルケニル、置換C
2~6
アルキニル、および-(CH



-C(O)-R

(ここで、nは、0~6であり、R

は、OH、NH

、O-C
1~32
アルキルおよびNH-C
1~32
アルキルからなる群から選択され得る)からなる群から選択され得;


およびz

は、それぞれ独立して、水素、C
1~6
アルキル、C
1~6
アルコキシル、O-C
2~6
アルケニル、O-C
2~6
アルキニル、置換C
1~6
アルキル、置換C
1~6
アルコキシ、置換O-C
2~6
アルケニルおよび置換O-C
2~6
アルキニルハロゲンからなる群から選択され得る。
【0009】
一つの実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、ルイス酸触媒(例えば、ZnEt

)およびR



を溶媒中で合わせることを含んでいてもよい。一部の実施形態では、R

は、CH

、CH-C
1~6
アルキル、CH-C
2~6
アルケニル、CH-C
2~6
アルキニル、置換CH-C
1~6
アルキル、置換CH-C
2~6
アルケニル、置換CH-C
2~6
アルキニルおよびCH-(CH



-C(O)-R

(ここで、nは、0~6であり、R

は、OH、NH

、O-C
1~32
アルキルおよびNH-C
1~32
アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され得る。一部の実施形態では、R

はアルキルである。一部の実施形態では、R

はCH

である。
【0010】
一部の実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、ルイス酸触媒(例えば、ZnEt

)およびR



の混合物にカルベン添加物を添加するステップを含み、ここで、カルベン添加物は、置換または無置換のアルキルアルコール、カルボン酸およびホスフェートからなる群から選択される。
(【0011】以降は省略されています)

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