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公開番号2023038912
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-03-17
出願番号2022129165
出願日2022-08-15
発明の名称テルペノイドアミノアルコール誘導体を精製するための方法
出願人旭富製藥科技股分有限公司
代理人弁理士法人ブナ国際特許事務所
主分類C07C 209/84 20060101AFI20230310BHJP(有機化学)
要約【課題】テルペノイドアミノアルコール誘導体の効率的かつ経済的で安全な精製プロセスを提供する。
【解決手段】式Vで表されるテルペノイドアミノアルコール誘導体を精製する方法であって、式Vで表される粗テルペノイドアミノアルコール誘導体を提供する工程、粗テルペノイドアミノアルコール誘導体の酸/塩基結晶化処理を行って、有機酸塩を得る工程、並びに有機酸塩をNaOH及びトルエンと反応させて精製したテルペノイドアミノアルコール誘導体を得る工程を含む、テルペノイドアミノアルコール誘導体を精製する方法を提供する。また、本発明は精製したテルペノイドアミノアルコール誘導体からp-メンタ-2,8-ジエン-1-オールを調製する方法を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
式V’で表されるテルペノイドアミノアルコール誘導体を精製する方法であって、
下記式V’で表される粗テルペノイドアミノアルコール誘導体を提供する工程、
TIFF
2023038912000021.tif
42
170
前記式V’で表される粗テルペノイドアミノアルコール誘導体の酸/塩基結晶化処理を行って、下記式V”で表される有機酸塩を得る工程、並びに
TIFF
2023038912000022.tif
38
170
前記式V”で表される有機酸塩をNaOH、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、及びジメトキシエタンから選ばれる少なくとも1つの溶媒と反応して、精製した式V’で表されるテルペノイドアミノアルコール誘導体を得る工程、を含み、
式中、R、R

及びR

が、それぞれ独立して、置換又は無置換C1-C6アルキルである、方法。
続きを表示(約 810 文字)【請求項2】
前記テルペノイドアミノアルコール誘導体が、下記式Vで表され、
TIFF
2023038912000023.tif
41
170
前記有機酸塩が、下記式VI又はVIIで表される、請求項1に記載の方法。
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2023038912000024.tif
37
170
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2023038912000025.tif
34
170
【請求項3】
前記酸/塩基結晶化処理は、塩基とする前記式V’で表される粗テルペノイドアミノアルコール誘導体と有機酸とを、有機溶媒又は有機/水溶液に混合することで行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記有機酸は、L-酒石酸、D-酒石酸、酢酸、クエン酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、(+)-ジ-tert-ブチル酒石酸、(+)-ジエチル酒石酸、メタンスルホン酸、又はそれらの組合せである、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
混合物における前記有機酸と前記塩基の比率は、1:1~1:3である、請求項3に記載の方法。
【請求項6】
混合物における前記有機酸と前記塩基の比率は、1:1である、請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記有機溶媒は、イソプロピルアルコールである、請求項3に記載の方法。
【請求項8】
前記有機/水溶液は、アセトン/H

O溶液である、請求項3に記載の方法。
【請求項9】
前記酸/塩基結晶化処理が、-5℃~30℃の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記温度は、5℃~15℃の範囲である、請求項9に記載の方法。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、テルペノイドアミノアルコール誘導体を精製する方法、及びテルペノイドアミノアルコール誘導体からp-メンタ-2,8-ジエン-1-オールを調製する方法に関する。
続きを表示(約 1,900 文字)【背景技術】
【0002】
(+)-p-メンタ-2,8-ジエン-1-オールは、カンナビジオール調製の中間体であり、いくつの治療上の応用を有し、例えば、抗関節炎薬又は神経保護性の抗酸化剤として役に立つ(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 9561 and Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95, 8268)。
【0003】
(+)-p-メンタ-2,8-ジエン-1-オールは、本来、(+)-リモネンからO

-増感型光化学反応により一段階で合成されていたが、標的化合物を反応混合物から単離することが困難であるため、その収率が悪かった(Justus Liebigs Ann. Chem. 1964, 674, 93)。なお、(+)-リモネンから(+)-p-メンタ-2,8-ジエン-1-オールへの化学合成について、いくつのアプローチが報告されている。例えば、以下のスキーム1に示すように、(+)-p-メンタ-2,8-ジエン-1-オールを得るため、エポキシ誘導体を生成するための環内部分の酸化である工程(A)、求核剤による開環である工程(B)、並びに酸化及び脱離反応である工程(C)、を含有するプロセスが記載されている(米国特許第4,433,183号、Aust. J. Chem., 1980, 33, 451、及びTetrahedron Letters 2013, 54, 52-54)。
【0004】
スキーム1(+)-p-メンタ-2,8-ジエン-1-オールの合成
TIFF
2023038912000001.tif
92
170
【0005】
具体的には、1:1のジアステレオマー混合物(式I及び式II)は、(+)-リモネン(すなわち、工程A)のエポキシ化により得られる。このような反応混合物は、直接にエポキシドの開環反応(すなわち、工程B)を経て、位置-及び立体-選択性を行い、約40%収率の第三級アルコール(式IV)、未反応のシス異性体(式I)及び微量の第二級アルコール(式III)を得る。次の酸化反応(すなわち、工程C)では、Xがフェニルスルフィド(SPh)である場合、蒸留により精製プロセスが提案され、Xがフェニルセレニド(SePh)又はNMe

(Me:メチル)である場合、精製プロセスが不要である。しかしながら、上記2つの状況のいずれにも、エネルギーの浪費及び反応効率の低下が必然的に引き起こされる。
【0006】
よって、(+)-p-メンタ-2,8-ジエン-1-オールの調製においては、中間体の効率的かつ経済的で安全な精製プロセスが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
上記に基づいて、本発明は、p-メンタ-2,8-ジエン-1-オールの調製用中間体を精製する方法を提供する。本発明の少なくとも1つの実施形態において、下記式V’で表されるテルペノイドアミノアルコール誘導体を精製する方法を提供する。
【0008】
TIFF
2023038912000002.tif
42
170
式中、R

及びR

が、それぞれ独立して、置換又は無置換C1-C6アルキルである。
【0009】
本発明の少なくとも1つの実施形態において、当該方法は、上記式V’で表される粗テルペノイドアミノアルコール誘導体を提供する工程、当該式V’で表される粗テルペノイドアミノアルコール誘導体の酸/塩基結晶化処理を行って、下記式V”で表される有機酸塩を得る工程、並びに
TIFF
2023038912000003.tif
38
170
当該式V”で表される有機酸塩をNaOH、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、ジエチルエーテル、及びジメトキシエタン(DME)から選ばれる少なくとも1つの溶媒と反応して、精製した式V’で表されるテルペノイドアミノアルコール誘導体を得る工程を含み、式中、Rは、それぞれ独立して、置換又は無置換C1-C6アルキルである。
【0010】
本発明の少なくとも1つの実施形態において、テルペノイドアミノアルコール誘導体は、以下の式Vで表されてもよい。
(【0011】以降は省略されています)

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