TOP特許意匠商標
特許ウォッチ DM通知 Twitter
10個以上の画像は省略されています。
公開番号2023012552
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-01-25
出願番号2022181719,2019562229
出願日2022-11-14,2018-01-31
発明の名称免疫活性の増加における使用のためのTGFβおよびACTRIIアンタゴニスト
出願人アクセルロン ファーマ インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 45/06 20060101AFI20230118BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】免疫活性の増加における使用のためのTGFβおよびACTRIIアンタゴニストの提供。
【解決手段】本明細書には、TGFβアンタゴニストおよびActRIIアンタゴニスト、ならびに例えばがん患者を含む、それを必要とする患者の免疫応答および/または活性を増加させるための方法が開示されている。例えば、ActRIIB-FcおよびTGFβ抗体の組合せを、がんの処置に、ならびに免疫応答を誘導するための方法、免疫疲弊を処置または予防するための方法、抗原に対する免疫応答を誘導または強化するための方法、病原体またはがん抗原と組み合わせて病原体またはがんに対してワクチン接種するための方法、およびワクチンにより誘導された免疫応答を強化するための方法に使用するための方法が開示されている。さらに、同じ方法での抗TGFベータ単独療法が含まれる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、2017年2月1日に出願された米国仮出願第62/453,413号の優先権の利益を主張する。上記出願の明細書全体が、参照によって本明細書に援用される。
続きを表示(約 9,200 文字)【背景技術】
【0002】
本発明の背景
がん処置では、化学療法は高い毒性を伴い、耐性がん細胞バリアントの出現に結び付く場合があることが長らく認識されてきた。腫瘍生存および成長に重要な過剰発現または活性化された腫瘍性タンパク質に対する標的療法でさえ、がん細胞は、頻繁に突然変異および適応して、冗長経路の利用などにより、標的経路に対する依存性を低減させる。がん免疫療法は、がん細胞を標的とする代わりに免疫系の活性化に着目する、がん処置における新しいパラダイムである。その原理は、宿主の免疫応答、特に適応性T細胞応答を再武装して、がん細胞を特定および死滅させ、持続性の防御免疫を達成することである。こうした療法は、免疫系の活性増加に向けられているため、がん免疫療法剤は、他の障害において、特に病原体が、免疫回避性であり、および/または宿主免疫系を危険にさらす感染性疾患において免疫応答を向上させる能力についても調査されている。
【0003】
2011年に、黒色腫の処置に対する抗CTLA-4抗体イピリムマブがFDA承認されたことにより、がん免疫療法の新時代が幕を開けた。抗PD-1または抗PD-L1療法が、黒色腫、腎臓および肺がんにおいて永続性応答を誘導したことが臨床試験で実証されたことは、免疫療法が幅広い範囲のがんの処置に使用される可能性をさらに示している(Pardoll, D. M.、Nat Immunol. 2012年;13巻:1129~32頁)。しか
しながら、利用可能なまたは臨床試験でのがん免疫療法の多くは、制限を有する。例えば、イピリムマブ療法は、おそらくは、抗CTLA-4処置が、一次T細胞阻害チェックポイントに干渉することにより、新しい自己反応性T細胞の生成に結び付く場合があるため、高い毒性プロファイルを示す。PD-L1/PD-1相互作用の阻害は、性質がほとんど抗ウイルス性または抗がん性である疲弊T細胞における既存の慢性免疫応答の脱阻害をもたらすが(Wherry, E. J.、Nat Immunol. 2011年;12巻:492~9頁)、しかし、抗PD-1療法は、時として潜在的に致死性の肺関連自己免疫有害事象をもたらす場合がある。
【0004】
このように、患者、特にがんまたは感染性疾患を有する患者の免疫応答を増加させるための有効な療法には、未だ満たされていない高い必要性が依然として存在している。したがって、本開示の目的は、それを必要とする患者の免疫応答を向上増加させるための、ならびにがんおよび感染性疾患を処置するための方法を提供することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
Pardoll, D. M.、Nat Immunol. 2012年;13巻:1129~32頁
Wherry, E. J.、Nat Immunol. 2011年;12巻:492~9頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の要旨
部分的には、本明細書で示されたデータは、ActRIIアンタゴニスト(阻害剤)およびTGFβアンタゴニスト(特に、TGFβ2の阻害剤)を、単独でまたは組み合わせて使用して、がんを処置することができることを実証する。特に、ActRIIAポリペプチド、ActRIIBポリペプチド、または汎特異性TGFβ抗体による処置は、別々に、がんモデルの腫瘍負荷を減少させ、生存期間を増加させたことが示された。さらに、TGFβアンタゴニストと組み合わせてActRIIアンタゴニストを使用すると、いずれか一方の作用剤のみで観察される効果と比較して、抗腫瘍活性を相乗的に増加させることができることが示された。したがって、本開示は、部分的には、ActRIIアンタゴニスト、TGFβアンタゴニスト、またはActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストの組合せを、単独でまたは1つもしくは複数の支持療法および/もしくは活性剤と組み合わせて使用して、がんを処置するための、特にがんの1つまたは複数の合併症を処置または予防するための(例えば、腫瘍負荷を低減するための)方法を提供する。加えて、データは、ActRIIおよびTGFβアンタゴニスト療法の有効性が、免疫系に依存することを示す。したがって、部分的には、本開示は、ActRIIおよびTGFβアンタゴニストを、免疫療法剤として使用して、特に、幅広い様々ながん(例えば、免疫抑制および/または免疫疲弊に関連したがん)を処置することができるという発見に関する。他の公知の免疫腫瘍学的作用剤と同様に、ActRIIおよびTGFβアンタゴニストが患者の免疫応答を強化する能力は、がん分野以外でもより幅広い治療的意義を有する場合がある。例えば、免疫強化剤が、幅広い様々な感染性疾患、特に免疫抑制および/または免疫疲弊を促進する病原性因子の処置に有用であり得ることが提案されている。また、そのような免疫強化剤は、ワクチン(例えば、感染性疾患およびがんワクチン)の免疫化有効性のブーストに有用であり得る。したがって、本開示は、単独でまたは組み合わせて使用して、必要に応じて1つまたは複数の支持療法および/または追加活性剤と組み合わせて、それを必要とする対象の免疫応答を増加させ、がんを処置し、感染性疾患を処置し、および/または免疫化有効性を増加させることができる種々のActRIIおよびTGFβアンタゴニストを提供する。
【0007】
例に記載されているActRIIAポリペプチド、ActRIIBポリペプチド、およびTGFβ抗体は、ActRII結合リガンドおよび/またはTGFβRII結合リガンドの阻害以外の機序により免疫系および/またはがんに影響を及ぼす場合があるが[例えば、GDF11、GDF8、アクチビン(例えばアクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、およびアクチビンAE)、BMP6、GDF3、BMP10、BMP9、TGFβ2、TGFβ1、およびTGFβ3の1つまたは複数の阻害は、作用剤が、おそらくはこのリガンドスーパーファミリーの他のメンバーを含む幅広い追加作用剤の活性を阻害する傾向があることを示すものである場合があり、そのような集団的な阻害は、例えばがんに対する所望の効果に結び付く場合がある]、他のタイプのActRIIシグナル伝達およびTGFβRIIシグナル伝達経路阻害剤[例えば、ActRIIおよび/またはTGFβRIIリガンド阻害剤;I型、II型、および/または共受容体阻害剤(例えば、ALK4、ALK5、ActRIIA、ActRIIB、TGFβRII、およびベータグリカンの1つまたは複数の阻害剤);および下流シグナル伝達阻害剤(例えば、Smad2および3などの1つまたは複数のSmadタンパク質の阻害剤)]は、例えば、抗体アンタゴニスト、核酸アンタゴニスト、低分子アンタゴニスト、およびリガンドトラップ(例えば、可溶性ActRIIAポリペプチド、ActRIIBポリペプチド、TGFβRIIポリペプチド、ALK4:ActRIIBヘテロ二量体、ホリスタチンポリペプチド、およびFLRGポリペプチド)を含む、本開示の方法および使用により有用であることが予想される。本明細書で使用される場合、ActRII(ActRIIAおよび/またはActRIIB)活性を阻害する作用剤は、総称して「ActRIIアンタゴニスト」または「ActRII阻害剤」と呼ばれ、例えば、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、およびActRIIリガンド[例えば、アクチビン(例えばアクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、アクチビンAB、およびアクチビンAE)、GDF11、GDF8、BMP6、GDF3、BMP10、およびBMP9]の1つまたは複数を阻害する作用剤が挙げられる。本明細書で使用される場合、TGFβRII活性を阻害する作用剤は、総称して、「TGFβアンタゴニスト」または「TGFβ阻害剤」と呼ばれ、例えば、TGFβRII、ALK5、ベータグリカン、およびTGFβRIIリガンド(例えば、TGFβ1、TGFβ2、およびTGFβ3)の1つまたは複数を阻害する作用剤が挙げられる。
【0008】
ある特定の態様では、本開示は、患者の免疫応答を誘導するための方法であって、それを必要とする患者に、ActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストを投与することを含み、ActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストは有効量で投与される方法に関する。他の態様では、本開示は、患者の免疫応答を強化するための方法であって、それを必要とする患者に、ActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストを投与することを含み、ActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストは有効量で投与される方法に関する。一部の態様では、本開示は、それを必要とする患者の免疫応答を誘導または強化するための、TGFβアンタゴニストと組み合わせたActRIIアンタゴニストの使用に関する。一部の態様では、本開示は、それを必要とする患者の免疫応答を誘導または強化するための、ActRIIアンタゴニストと組み合わせたTGFβアンタゴニストの使用に関する。一部の実施形態では、患者は、がんを有する。一部の実施形態では、患者は、腫瘍を有する。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、がんに対するものである。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、腫瘍に対するものである。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、がんの成長を阻害する。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、腫瘍の成長を阻害する。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、患者のがん細胞負荷を減少させる。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、患者の腫瘍細胞負荷を減少させる。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、がん転移を処置または予防する。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、腫瘍転移を処置または予防する。一部の実施形態では、がんは、患者の免疫抑制を促進する。一部の実施形態では、腫瘍は、患者の免疫抑制を促進する。一部の実施形態では、がんは、患者の免疫細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、腫瘍は、患者の免疫細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、がんは、T細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、腫瘍は、T細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、がんは、免疫療法に応答性である。一部の実施形態では、腫瘍は、免疫療法に応答性である。一部の実施形態では、患者は、以下のものからなる群から選択されるがんまたは腫瘍を有する:白血病、黒色腫(例えば、転移性黒色腫)、肺がん(例えば、扁平上皮非小細胞肺がん)、腎細胞癌、膀胱がん、中皮腫(例えば、転移性中皮腫)、頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮がん)、食道がん、胃がん、結腸直腸がん(例えば、結腸直腸癌)、肝臓がん(例えば、肝細胞癌)、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、多形性神経膠芽腫、および肉腫(例えば、転移性肉腫)。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、病原体に対するものである。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、病原体による患者の感染を処置する。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、病原体による患者の感染を予防する。一部の実施形態では、病原体は、患者の免疫抑制を促進する。一部の実施形態では、病原体は、患者の免疫細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、病原体は、T細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、病原体は、免疫療法に応答性である。一部の実施形態では、病原体は、細菌性、ウイルス性、真菌性、または寄生虫性病原体からなる群から選択される。一部の実施形態では、患者は、免疫疲弊を発症するリスクがある。一部の実施形態では、患者は、免疫疲弊に関連した疾患または状態を有する。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、T細胞免疫応答を含む。一部の実施形態では、開始または強化された免疫応答は、がんまたは病原体に対して患者にワクチン接種する。一部の実施形態では、患者には、がんまたは腫瘍を処置するための1つまたは複数の追加活性剤および/または支持療法がさらに投与される。一部の実施形態では、患者には、病原体を処置するための1つまたは複数の追加活性剤および/または支持療法がさらに投与される。一部の実施形態では、患者には、1つまたは複数の追加免疫腫瘍学的作用剤がさらに投与される。一部の実施形態では、1つまたは複数の追加免疫腫瘍学的作用剤は、以下のものからなる群から選択される:アレムツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ(ofatmumab
)、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ(atexolizumab)、プログラム死リガンド1(PD-L1)結合剤(例えば、PD-L1抗体)、CD20指向性細胞溶解結合剤(例えば、CD-20抗体)、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)結合剤(例えば、CTLA-4抗体)、およびプログラム死受容体1(PD-1)結合剤(例えば、PD-1抗体)。一部の実施形態では、患者は、自己免疫疾患を有していない。一部の実施形態では、患者は、組織もしくは臓器移植を経験している最中でもなく、組織もしくは臓器移植を受けたこともない。一部の実施形態では、患者は、移植片対宿主疾患を有していない。
【0009】
ある特定の態様では、本開示は、患者のがんを処置するための方法であって、それを必要とする患者にActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストを投与することを含み、ActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストは有効量で投与される方法に関する。他の態様では、本開示は、患者の腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする患者にActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストを投与することを含み、ActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストは有効量で投与される方法に関する。一部の態様では、本開示は、それを必要とする患者のがんまたは腫瘍を処置するための、TGFβアンタゴニストと組み合わせたActRIIアンタゴニストの使用に関する。一部の態様では、本開示は、それを必要とする患者のがんまたは腫瘍を処置するための、ActRIIアンタゴニストと組み合わせたTGFβアンタゴニストの使用に関する。一部の実施形態では、方法は、がんの成長を阻害する。一部の実施形態では、方法は、腫瘍の成長を阻害する。一部の実施形態では、方法は、患者のがん細胞負荷を減少させる。一部の実施形態では、方法は、患者の腫瘍細胞負荷を減少させる。一部の実施形態では、方法は、がん転移を処置または予防する。一部の実施形態では、方法は、腫瘍転移を処置または予防する。一部の実施形態では、がんは、患者の免疫抑制を促進する。一部の実施形態では、腫瘍は、患者の免疫抑制を促進する。一部の実施形態では、がんは、患者の免疫細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、腫瘍は、患者の免疫細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、がんは、T細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、腫瘍は、T細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、がんは、免疫療法に応答性である。一部の実施形態では、腫瘍は、免疫療法に応答性である。一部の実施形態では、患者は、以下のものからなる群から選択されるがんまたは腫瘍を有する:白血病、黒色腫(例えば、転移性黒色腫)、肺がん(例えば、扁平上皮非小細胞肺がん)、腎細胞癌、膀胱がん、中皮腫(例えば、転移性中皮腫)、頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮がん)、食道がん、胃がん、結腸直腸がん(例えば、結腸直腸癌)、肝臓がん(例えば、肝細胞癌)、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、多形性神経膠芽腫、および肉腫(例えば、転移性肉腫)。一部の実施形態では、患者は、免疫疲弊を発症するリスクがある。一部の実施形態では、患者は、免疫疲弊に関連した疾患または状態を有する。一部の実施形態では、患者には、がんまたは腫瘍を処置するための1つまたは複数の追加活性剤および/または支持療法がさらに投与される。一部の実施形態では、患者には、1つまたは複数の追加免疫腫瘍学的作用剤がさらに投与される。一部の実施形態では、1つまたは複数の追加免疫腫瘍学的作用剤は、以下のものからなる群から選択される:アレムツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、プログラム死リガンド1(PD-L1)結合剤(例えば、PD-L1抗体)、CD20指向性細胞溶解結合剤(例えば、CD-20抗体)、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)結合剤(例えば、CTLA-4抗体)、およびプログラム死受容体1(PD-1)結合剤(例えば、PD-1抗体)。一部の実施形態では、患者は、自己免疫疾患を有していない。一部の実施形態では、患者は、組織もしくは臓器移植を経験している最中でもなく、組織もしくは臓器移植を受けたこともない。一部の実施形態では、患者は、移植片対宿主疾患を有していない。
【0010】
ある特定の態様では、本開示は、患者の免疫疲弊を処置するための方法であって、それを必要とする患者にActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストを投与することを含み、ActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストは有効量で投与される方法に関する。一部の態様では、本開示は、患者の免疫疲弊を予防するための方法であって、それを必要とする患者にActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストを投与することを含み、ActRIIアンタゴニストおよびTGFβアンタゴニストは有効量で投与される方法に関する。一部の態様では、本開示は、免疫疲弊を処置または予防するための、TGFβアンタゴニストと組み合わせたActRIIアンタゴニストの使用に関する。一部の態様では、本開示は、免疫疲弊を処置または予防するための、ActRIIアンタゴニストと組み合わせたTGFβアンタゴニストの使用に関する。一部の実施形態では、患者は、がんを有する。一部の実施形態では、患者は、腫瘍を有する。一部の実施形態では、方法は、がんの成長を阻害する。一部の実施形態では、方法は、腫瘍の成長を阻害する。一部の実施形態では、方法は、患者のがん細胞負荷を減少させる。一部の実施形態では、方法は、患者の腫瘍細胞負荷を減少させる。一部の実施形態では、方法は、がん転移を処置または予防する。一部の実施形態では、方法は、腫瘍転移を処置または予防する。一部の実施形態では、がんは、患者の免疫抑制を促進する。一部の実施形態では、腫瘍は、患者の免疫抑制を促進する。一部の実施形態では、がんは、患者の免疫細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、腫瘍は、患者の免疫細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、がんは、T細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、腫瘍は、T細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、がんは、免疫療法に応答性である。一部の実施形態では、腫瘍は、免疫療法に応答性である。一部の実施形態では、患者は、以下のものからなる群から選択されるがんまたは腫瘍を有する:白血病、黒色腫(例えば、転移性黒色腫)、肺がん(例えば、扁平上皮非小細胞肺がん)、腎細胞癌、膀胱がん、中皮腫(例えば、転移性中皮腫)、頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮がん)、食道がん、胃がん、結腸直腸がん(例えば、結腸直腸癌)、肝臓がん(例えば、肝細胞癌)、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、多形性神経膠芽腫、および肉腫(例えば、転移性肉腫)。一部の実施形態では、患者は病原体に感染している。一部の実施形態では、方法は、病原体による患者の感染を処置する。一部の実施形態では、方法は、病原体による患者の感染を予防する。一部の実施形態では、病原体は、患者の免疫抑制を促進する。一部の実施形態では、病原体は、患者の免疫細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、病原体は、T細胞疲弊を促進する。一部の実施形態では、病原体は、免疫療法に応答性である。一部の実施形態では、病原体は、細菌性、ウイルス性、真菌性、または寄生虫性病原体からなる群から選択される。一部の実施形態では、免疫疲弊は、T細胞免疫疲弊を含む。一部の実施形態では、患者には、がんまたは腫瘍を処置するための1つまたは複数の追加活性剤および/または支持療法がさらに投与される。一部の実施形態では、患者には、病原体を処置するための1つまたは複数の追加活性剤および/または支持療法がさらに投与される。一部の実施形態では、患者には、1つまたは複数の追加免疫腫瘍学的作用剤がさらに投与される。一部の実施形態では、1つまたは複数の追加免疫腫瘍学的作用剤は、以下のものからなる群から選択される:アレムツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、プログラム死リガンド1(PD-L1)結合剤(例えば、PD-L1抗体)、CD20指向性細胞溶解結合剤(例えば、CD-20抗体)、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)結合剤(例えば、CTLA-4抗体)、およびプログラム死受容体1(PD-1)結合剤(例えば、PD-1抗体)。一部の実施形態では、患者は、自己免疫疾患を有していない。一部の実施形態では、患者は、組織もしくは臓器移植を経験している最中でもなく、組織もしくは臓器移植を受けたこともない。一部の実施形態では、患者は、移植片対宿主疾患を有していない。
(【0011】以降は省略されています)

この特許をJ-PlatPatで参照する

関連特許

個人
車いす
3か月前
個人
揉み棒
3か月前
個人
車椅子
2か月前
個人
湿布薬
3か月前
個人
指カバー
2か月前
個人
舌清浄器
7日前
個人
消毒装置
7日前
個人
抗がん剤
3か月前
個人
殺菌装置
13日前
個人
筋肉増強剤
3か月前
個人
油性化粧料
2か月前
個人
歩行練習器
3か月前
個人
電動車椅子
2日前
個人
骨折治療薬
3か月前
個人
筒状保護具
1か月前
個人
膵炎治療薬。
3か月前
個人
腎炎治療薬。
3か月前
個人
電磁波の制御
1か月前
個人
腸炎治療薬。
3か月前
個人
妊娠補助腰枕
2か月前
個人
脳卒中治療薬
3か月前
個人
がん治療装置
3か月前
個人
車椅子
3か月前
個人
白内障治療薬
3か月前
個人
脳卒中予防薬
3か月前
個人
温熱器
15日前
個人
がん治療装置
3か月前
個人
膀胱炎治療薬。
3か月前
個人
目薬容器
8日前
個人
食道炎治療薬。
3か月前
個人
白血病治療薬。
3か月前
個人
網膜炎治療薬。
3か月前
個人
穿刺装置
2か月前
個人
表面清浄化装置
3か月前
個人
鼻炎の治療薬。
3か月前
個人
陶板温熱浴装置
15日前
続きを見る