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公開番号2023012548
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-01-25
出願番号2022180094,2020158332
出願日2022-11-10,2014-05-01
発明の名称共役(conjugated)アンチセンス化合物およびそれらの使用
出願人アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド,Ionis Pharmaceuticals,Inc.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07H 15/18 20060101AFI20230118BHJP(有機化学)
要約【課題】共役(conjugated)アンチセンス化合物を提供する。
【解決手段】共役基を有するオリゴマー化合物が提供される。ある特定の実施形態において、このオリゴマー化合物は、N-アセチルガラクトサミンに共役される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
式(XXVI)
TIFF
2023012548000923.tif
64
78
を有する化合物であって、
式中、


が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
続きを表示(約 1,500 文字)【請求項2】
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、PEG、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
前記リンカーがピロリジンを含まない、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
前記リンカーが、以下の式
TIFF
2023012548000924.tif
16
49
を有する、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】


が、以下の式
TIFF
2023012548000925.tif
17
60
を有し、
式中、
CMが、切断可能な部分であり、T

が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】


が、以下の式
TIFF
2023012548000926.tif
30
53
を有し、
式中、


が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】


またはT

がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
前記修飾オリゴヌクレオチドが10~30個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも1個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、2’-MOEヌクレオシド、2’-OMeヌクレオシド、2’-Fヌクレオシド、(4’-CH

-O-2’)二環式ヌクレオシド、(4’-(CH



-O-2’)二環式ヌクレオシド、(4’-C(CH

)H-O-2’)二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも1個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
2~8個の連結した5’領域ヌクレオシドからなる5’領域であって、少なくとも2個の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も3’側の5’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、5’領域と、
2~8個の連結した3’領域ヌクレオシドからなる3’領域であって、少なくとも2個の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も5’側の3’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、3’領域と、
5~10個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記5’領域と前記3’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も5’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も3’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、請求項7~9のいずれかに記載の化合物。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
配列表
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、2014年5月1日に作成された692KbのサイズのCORE0115WOSEQ_ST25.txtという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示(約 4,600 文字)【背景技術】
【0002】
アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイズし、標的核酸の量、活性、および/または機能を調節することである。例えば、ある特定の事例において、アンチセンス化合物は、標的の転写または翻訳の変化をもたらす。発現のそのような調節は、例えば、標的mRNA分解または占有に基づく阻害によって達成され得る。分解によるRNA標的機能の調節の一例には、DNA様アンチセンス化合物とのハイブリダイゼーション時の標的RNAのRNase Hに基づく分解がある。標的分解による遺伝子発現の調節のもう1つの例には、RNA干渉(RNAi)がある。RNAiは、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)を利用する機構を介したアンチセンス媒介性遺伝子サイレンシングを指す。RNA標的機能の調節のさらなる例は、マイクロRNAによって自然に用いられる機構等の占有に基づく機構によるものである。マイクロRNAは、タンパク質コードRNAの発現を調整する小非コードRNAである。マイクロRNAへのアンチセンス化合物の結合は、そのマイクロRNAのそのメッセンジャーRNA標的への結合を防ぎ、それ故にマイクロRNAの機能を妨げる。マイクロRNA模倣物は、生来のマイクロRNA機能を高めることができる。ある特定のアンチセンス化合物は、プレmRNAのスプライシングを変化させる。特異的機構にかかわらず、配列特異性は、標的の検証および遺伝子の機能化の手段、ならびに疾患の発病に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬としてアンチセンス化合物を魅力的なものにする。
【0003】
アンチセンス技術は、1つ以上の特異的な遺伝子産物の発現を調節するのに効果的な手段であり、それ故に、多くの治療的用途、診断的用途、および研究用途に一意的に有用であることが判明し得る。化学修飾ヌクレオシドは、アンチセンス化合物に組み込まれ、標的核酸のヌクレアーゼ耐性、薬物動態、または親和性等の1つ以上の特性を強化することができる。1998年、アンチセンス化合物であるVitravene(登録商標)(ホミビルセン、Isis Pharmaceuticals Inc.(Carlsbad,CA)によって開発されたもの)が、アメリカ食品医薬品局(FDA)の販売許可を得た最初のアンチセンス薬物であり、現在、AIDS患者におけるサイトメガロウイルス(CMV)誘導性網膜炎の治療薬である。別の例として、ApoBを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるKYNAMRO(商標)が、ホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)を有する患者における低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、ApoB、総コレステロール(TC)、および非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL-C)を低下させるための脂質低下薬および食生活の補助治療薬としてアメリカ食品医薬品局(FDA)の承認を受けている。
【0004】
新たな化学修飾は、アンチセンス化合物の強度および有効性を改善しており、経口送達の可能性を見出し、皮下投与を強化し、副作用の可能性を減少させ、患者の利便性の向上につながっている。アンチセンス化合物の強度を増加させる化学修飾は、低用量の投与を可能にし、毒性の可能性を減少させ、全体の治療費を削減する。分解に対する耐性を増加させる修飾は、体内からのより緩徐な排除をもたらし、投薬頻度の低下を可能にする。異なる種類の化学修飾を1個の化合物内で組み合わせて、化合物の有効性をさらに最適化す
ることができる。
【発明の概要】
【0005】
ある特定の実施形態において、本開示は、共役(conjugated)アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞を核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることと、細胞内の核酸転写物の量または活性を低減させることと、を含む方法を提供する。
【0006】
アシアロ糖タンパク質受容体(ASGP-R)が以前に説明されている。例えば、Park et al.,PNAS vol.102,No.47,pp17125-17129(2005)を参照されたい。そのような受容体は、肝臓細胞、具体的には、肝細胞上で発現する。さらに、3個のN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)リガンドのクラスターを含む化合物はASGP-Rに結合することができ、細胞内への化合物の取り込みをもたらすことが示されている。例えば、Khorev et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry,16,9,pp5216-5231(May 2008)を参照されたい。したがって、そのようなGalNAcクラスターを含む共役体を用いて、肝臓細胞、具体的には、肝細胞へのある特定の化合物の取り込みを促進している。例えば、ある特定のGalNAc含有共役体が生体内で肝臓細胞における二本鎖siRNA化合物の活性を増加させることが示されている。そのような事例において、GalNAc含有共役体は、典型的には、siRNA二本鎖のセンス鎖に結合される。アンチセンス鎖が最終的に標的核酸とハイブリダイズする前にセンス鎖が処分されるため、共役体が活性を妨げるといった懸念はほとんどない。典型的には、共役体は、siRNAのセンス鎖の3’末端に結合される。例えば、米国特許第8,106,022号を参照されたい。本明細書に記載されるある特定の共役基は、以前に説明された共役基よりも活性であり、かつ/または合成し易い。
【0007】
本発明のある特定の実施形態において、共役体は、プレmRNA標的核酸のスプライシングを変化させるRNase Hベースのアンチセンス化合物およびアンチセンス化合物を含むが、これらに限定されない一本鎖アンチセンス化合物に結合される。そのような実施形態において、共役体は、利益(細胞内への取り込みの改善)を提供するのに十分な期間、アンチセンス化合物に結合したままであるべきであるが、切断されるか、またはさもなければスプライシングまたはスプライシング調節に関連した標的核酸へのハイブリダイゼーションおよびRNase Hまたは酵素との相互作用等の活性に必要なその後のステップを妨げないか、のいずれかであるべきである。このような特性のバランスは、siRNA化合物よりも一本鎖アンチセンス化合物状況下においてより重要であり、共役体は、単にセンス鎖に結合され得る。共役体を欠く同一のアンチセンス化合物と比較して、生体内で肝臓細胞の強度が向上している共役体一本鎖アンチセンス化合物が本明細書に開示される。これらの化合物の要求される特性バランスを考慮すると、そのような強度の向上は、驚くべきことである。
【0008】
ある特定の実施形態において、本明細書における共役基は、切断可能な部分を含む。上述のように、機構によって束縛されることを望むことなく、共役体が、取り込みの強化を提供するのに十分長い期間、化合物に残存したままであるべきだが、その後、共役体の一部、または理想的には、共役体のすべてが切断されて、親化合物(例えば、アンチセンス化合物)をその最も活性な形態で放出することが望ましいことは論理的である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドである。そのような実
施形態は、ホスホジエステル結合等の1個以上の切断可能な結合によってヌクレオシドを介して共役体の残り(クラスター)をアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合させることによって、細胞内の内因性ヌクレアーゼをうまく利用する。ある特定の実施形態において、クラスターは、ホスホジエステル結合によって切断可能なヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能なヌクレオシドは、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチド(アンチセンス化合物)に結合される。ある特定の実施形態において、共役基は、2個または3個の切断可能なヌクレオシドを含み得る。そのような実施形態において、そのような切断可能なヌクレオシドは、切断可能な結合(ホスホジエステル結合等)によって、互いに、アンチセンス化合物に、かつ/またはクラスターに連結される。本明細書におけるある特定の共役体は、切断可能なヌクレオシドを含まず、代わりに切断可能な結合を含む。オリゴヌクレオチドからの共役体の十分な切断が、細胞における切断に対して脆弱な少なくとも1個の結合(切断可能な結合)によって提供されることが示される。
【0009】
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、プロドラッグである。そのようなプロドラッグは、動物に投与され、最終的により活性な形態に代謝される。例えば、共役アンチセンス化合物は、切断されて、共役体のすべてまたは一部を除去し、共役体のすべてまたは一部を欠くアンチセンス化合物の活性(またはより活性な)形態をもたらす。
【0010】
ある特定の実施形態において、共役体は、オリゴヌクレオチドの5’末端で結合される。ある特定のそのような5’共役体は、3’末端で結合される同様の共役基を有する対応物よりも効率的に切断される。ある特定の実施形態において、活性の改善は、切断の改善と相関し得る。ある特定の実施形態において、5’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチドの有効性は、3’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチドよりも高い(例えば、実施例56、81、83、および84を参照のこと)。さらに、5’結合は、より単純なオリゴヌクレオチド合成を可能にする。典型的には、オリゴヌクレオチドは、3’から5’の方向に固体支持体上で合成される。3’共役オリゴヌクレオチドを作製するために、典型的には、プレ共役3’ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、その後、オリゴヌクレオチドを通常通りに構築する。しかしながら、その共役ヌクレオシドを固体支持体に結合させることは、合成を複雑にする。さらに、この手段を用いることにより、共役体は、次いでオリゴヌクレオチドの合成を通じて存在し、その後のステップ中で分解された状態になり得るか、または使用され得る反応物および試薬の種類を限定し得る。本明細書に記載される5’共役オリゴヌクレオチドの構造および技術を用いることにより、標準の自動化技術を用いてオリゴヌクレオチドを合成して、最終(最も5’側の)ヌクレオシドとの共役体を導入することができるか、またはオリゴヌクレオチドが固体支持体から切断された後にオリゴヌクレオチドを合成することができる。
(【0011】以降は省略されています)

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