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公開番号2023012547
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-01-25
出願番号2022179703,2019553587
出願日2022-11-09,2018-03-30
発明の名称GIP受容体活性化ペプチド
出願人武田薬品工業株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 14/00 20060101AFI20230118BHJP(有機化学)
要約【課題】GIP受容体に対して活性化作用を有する新規のペプチド化合物及びこのペプチド化合物の医薬としての使用を提供する。
【解決手段】特定の式によって表される配列を含むペプチドまたはその塩、及びそれを含む医薬が提供される。具体的には、例えば下記の式:
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser-Leu-T
yr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-A
ib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-G
ly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-L
ys-NH2
が示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
式(I):


-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A1
1-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A2
1-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A3
1-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P

(配列番号165)
によって表されるペプチドであって、式中、


が、下記式、
-R
A1

-CO-R
A1

-CO-OR
A1

-CO-COR
A1

-SO-R
A1

-SO

-R
A1

-SO

-OR
A1

-CO-NR
A2

A3

-SO

-NR
A2

A3
、または
-C(=NR
A1
)-NR
A2

A3
によって表される基を表し、式中、R
A1
、R
A2
、及びR
A3
が、各々独立して、水素
原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し



が、-NH

または-OHを表し、
A2が、AibまたはD-Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD-Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8~A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys
(R)を表し、Rが、置換基を表すが、
但し、A31~A40の全てが欠失を表す場合、A2はAibを表すことを条件とする、
前記ペプチド、またはその塩。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
関連出願
本発明は、GIP受容体に対して活性化作用を有する新規のペプチド化合物及びこのペ
プチド化合物の医薬としての使用に関する。
続きを表示(約 18,000 文字)【背景技術】
【0002】
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポ
リペプチド(GIP)はいずれも、インクレチンと呼ばれるペプチドである。GLP-1
及びGIPは、それぞれ小腸L細胞及びK細胞から分泌される。
【0003】
GLP-1は、GLP-1受容体を介して作用し、グルコース依存性インスリン分泌刺
激作用及び摂食抑制作用を有することが知られている。一方で、GIPは、GIP受容体
を介してグルコース依存性インスリン分泌刺激作用を有することが知られているが、GI
Pのみで摂食に及ぼす影響は明確でない。
【0004】
GLP-1受容体/GIP受容体コアゴニスト(coagonist)またはグルカゴ
ン受容体/GLP-1受容体/GIP受容体トリアゴニスト(triagonist)活
性及びその修飾を有するペプチドを探求し、天然のグルカゴン、GIP、またはGLP-
1の構造に基づいてこれらのペプチドを抗肥満薬、糖尿病の治療薬、または神経変性障害
の治療薬として開発する試みがなされてきた(特許文献1~50、非特許文献1及び2)
。しかしながら、GIP受容体に対して選択的活性化作用を有する本発明のペプチド化合
物及び化合物は開示されていない。
引用リスト
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
WO2010/011439
WO2010/148089
WO2011/119657
WO2012/088379
WO2012/167744
WO2013/164483
WO2013/192129
WO2013/192130
WO2016/084826
WO2014/192284
WO2017/204219
WO2016/066744
WO2006/086769
WO2007/109354
WO2008/021560
WO2009/042922
WO2010/071807
WO2011/094337
WO2012/088116
WO2013/003449
WO2006/121904
WO2007/028632
WO2005/082928
WO2000/069911
WO2016/034186
WO2017/075505
WO2017/116204
EP0479210
WO2003/082898
WO2007/028633
WO2010/016935
WO2010/016938
WO2010/016940
WO2010/016944
WO2011/014680
WO2012/055770
WO2014/096145
WO2014/096148
WO2014/096149
WO2014/096150
WO2015/022420
WO2015/067715
WO2015/067716
WO2015/086728
WO2015/086729
WO2015/086730
US2016/0015788
WO2016/077220
WO2016/111971
WO2016/198624
【非特許文献】
【0006】
Nat Med.2013 Dec;19(12):1549.doi:10.1038/nm1213-1549.
Sci Transl Med.2013 Oct 30;5(209):209ra151.doi:10.1126/scitranslmed.3007218.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、GIP受容体活性化作用を有し、糖尿病、肥満、及び、嘔吐または悪
心を伴う疾患に対する予防/治療剤または制吐剤として有用である、新規のペプチド化合
物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、上記の課題を解決するために広範な研究を行い、式(I)によって表さ
れる配列を含むペプチド化合物が、優れたGIP受容体活性化作用を有する新規の化合物
であることを見出した。さらに、本発明者らは、これらの化合物がGIP受容体を選択的
に活性化し、制吐作用を有することを見出して、本発明の完成に至った。
【0009】
より具体的には、本発明は、以下の[1]~[26]に関する。
[1]式(I):


-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A
11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A
21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A
31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P

(配列番号165)
によって表されるペプチドであって、式中、


が、下記式、
-R
A1

-CO-R
A1

-CO-OR
A1

-CO-COR
A1

-SO-R
A1

-SO

-R
A1

-SO

-OR
A1

-CO-NR
A2

A3

-SO

-NR
A2

A3
、または
-C(=NR
A1
)-NR
A2

A3
によって表される基を表し、式中、R
A1
、R
A2
、及びR
A3
が、各々独立して、水
素原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表
し、


が、-NH

または-OHを表し、
A2が、AibまたはD-Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD-Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8~A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys
(R)を表し、Rが、置換基を表すが、
但し、A31~A40の全てが欠失を表す場合、A2はAibを表すことを条件とする、
該ペプチド、またはその塩。
[2]式(II):


-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A1
1-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A2
1-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-Pr
o-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P

(配列番号166)
によって表され、式中、


が、下記式、
-R
A1

-CO-R
A1

-CO-OR
A1

-CO-COR
A1

-SO-R
A1

-SO

-R
A1

-SO

-OR
A1

-CO-NR
A2

A3

-SO

-NR
A2

A3
、または
-C(=NR
A1
)-NR
A2

A3
によって表される基を表し、式中、R
A1
、R
A2
、及びR
A3
が、各々独立して、水素
原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し



が、-NH

または-OHを表し、
A2が、AibまたはD-Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD-Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、ArgまたはGlyを表し、
A39が、LysまたはSerを表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8~A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys
(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[3]式(III):


-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-Val-A7-A8-A9-A10-A
11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A
21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-P
ro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-A39-A40-P

(配列番号167)
によって表され、式中、


が、下記式、
-R
A1

-CO-R
A1

-CO-OR
A1

-CO-COR
A1

-SO-R
A1

-SO

-R
A1

-SO

-OR
A1

-CO-NR
A2

A3

-SO

-NR
A2

A3
、または
-C(=NR
A1
)-NR
A2

A3
によって表される基を表し、式中、R
A1
、R
A2
、及びR
A3
が、各々独立して、水素
原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し



が、-NH

または-OHを表し、
A2が、AibまたはD-Alaを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、Serを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、またはTyrを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、Lysを表し、
A17が、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、AibまたはGlnを表し、
A21が、GluまたはLeuを表し、
A22が、Pheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、LysまたはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、AibまたはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、LysまたはLys(Ac)を表し、
A29が、Glyを表し、
A30が、Glyを表し、
A39が、LysまたはSerを表し、
A40が、Lysまたは欠失を表し、
A8~A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys
(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[4]式(IV):


-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A
11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A
21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-P
ro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P

(配列番号168)
によって表され、式中、


が、下記式、
-R
A1

-CO-R
A1

-CO-OR
A1

-CO-COR
A1

-SO-R
A1

-SO

-R
A1

-SO

-OR
A1

-CO-NR
A2

A3

-SO

-NR
A2

A3
、または
-C(=NR
A1
)-NR
A2

A3
によって表される基を表し、式中、R
A1
、R
A2
、及びR
A3
が、各々独立して、水素
原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し



が、-NH

または-OHを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、IleまたはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、AspまたはLeuを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、またはD-Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Aspを表し、
A16が、Argを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、Glnを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Glu、Asn、Asp、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、Valを表し、
A24が、Arg、Asp、またはAsnを表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、LeuまたはIvaを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、AlaまたはArgを表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、ArgまたはGlyを表し、
A40が、Argまたは欠失を表し、
A8~A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys
(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[5]式(V):


-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A
11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A
21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A
31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P

(配列番号169)
によって表され、式中、


が、下記式、
-R
A1

-CO-R
A1

-CO-OR
A1

-CO-COR
A1

-SO-R
A1

-SO

-R
A1

-SO

-OR
A1

-CO-NR
A2

A3

-SO

-NR
A2

A3
、または
-C(=NR
A1
)-NR
A2

A3
によって表される基を表し、式中、R
A1
、R
A2
、及びR
A3
が、各々独立して、水素
原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し



が、-NH

または-OHを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD-Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31~A40が、欠失を表し、
A8~A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys
(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[6]式(VI):


-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A
11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A
21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-P
ro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-A40-P

(配列番号170)
によって表され、式中、


が、下記式、
-R
A1

-CO-R
A1

-CO-OR
A1

-CO-COR
A1

-SO-R
A1

-SO

-R
A1

-SO

-OR
A1

-CO-NR
A2

A3

-SO

-NR
A2

A3
、または
-C(=NR
A1
)-NR
A2

A3
によって表される基を表し、式中、R
A1
、R
A2
、及びR
A3
が、各々独立して、水素
原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し



が、-NH

または-OHを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、IleまたはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、AspまたはLeuを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、Serを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、AibまたはAlaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Aspを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、Glnを表し、
A20が、AibまたはGlnを表し、
A21が、Asn、Glu、またはAspを表し、
A22が、Pheを表し、
A23が、Valを表し、
A24が、Arg、Asn、またはLysを表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、IvaまたはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、またはLysを表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、ArgまたはGlyを表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A8~A30から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意選択で、Lys
(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[7]式(I):


-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A1
1-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A2
1-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A3
1-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P

によって表され、式中、


が、下記式、
-R
A1

-CO-R
A1

-CO-OR
A1

-CO-COR
A1

-SO-R
A1

-SO

-R
A1

-SO

-OR
A1

-CO-NR
A2

A3

-SO

-NR
A2

A3
、または
-C(=NR
A1
)-NR
A2

A3
によって表される基を表し、式中、R
A1
、R
A2
、及びR
A3
が、各々独立して、水素
原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し



が、-NH

または-OHを表し、
A2が、AibまたはD-Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD-Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Asp、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[8]式(I):


-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A1
1-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A2
1-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A3
1-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-P

によって表され、式中、


が、下記式、
-R
A1

-CO-R
A1

-CO-OR
A1

-CO-COR
A1

-SO-R
A1

-SO

-R
A1

-SO

-OR
A1

-CO-NR
A2

A3

-SO

-NR
A2

A3
、または
-C(=NR
A1
)-NR
A2

A3
によって表される基を表し、式中、R
A1
、R
A2
、及びR
A3
が、各々独立して、水素
原子、任意選択で置換される炭化水素基、または任意選択で置換されるヘテロ環基を表し



が、-NH

または-OHを表し、
A2が、AibまたはD-Alaを表し、
A6が、Iva、Phe、またはValを表し、
A7が、Ile、Lys、またはValを表し、
A8が、Serを表し、
A9が、Asp、Leu、またはPheを表し、
A10が、Tyrを表し、
A11が、AibまたはSerを表し、
A12が、Ileを表し、
A13が、Aib、Ala、Gln、Leu、Tyr、またはD-Ivaを表し、
A14が、Leuを表し、
A15が、Asp、Glu、Lys、Ser、またはTyrを表し、
A16が、ArgまたはLysを表し、
A17が、Aib、Gln、またはIleを表し、
A18が、AlaまたはHisを表し、
A19が、GlnまたはSerを表し、
A20が、Aib、Ala、またはGlnを表し、
A21が、Asn、Asp、Glu、Leu、またはSerを表し、
A22が、PheまたはαMePheを表し、
A23が、IleまたはValを表し、
A24が、Arg、Asn、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A25が、Trpを表し、
A26が、Aib、Iva、またはLeuを表し、
A27が、Leuを表し、
A28が、Ala、Arg、Lys、またはLys(Ac)を表し、
A29が、GlnまたはGlyを表し、
A30が、Arg、Gly、または欠失を表し、
A31が、Proまたは欠失を表し、
A32が、Serまたは欠失を表し、
A33が、Serまたは欠失を表し、
A34が、Glyまたは欠失を表し、
A35が、Alaまたは欠失を表し、
A36が、Proまたは欠失を表し、
A37が、Proまたは欠失を表し、
A38が、Proまたは欠失を表し、
A39が、Lys、Ser、または欠失を表し、
A40が、Arg、Lys、または欠失を表し、
A12、A14、及びA17から選択されるいずれか1個または2個のアミノ酸が、任意
選択で、Lys(R)を表し、Rが、置換基を表す、
[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[9]Rが、X-L-を表し、Lが、PEG及び/またはアミノ酸を含む二価リンカー
を表し、Xが、置換基を表す、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[10]Rが、X-L-を表し、Lが、結合または二価置換基を表し、Xが、任意選択
で置換される炭化水素基を表す、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[11]式:H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser
-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala
-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys
-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro
-Ser-Lys-NH

(配列番号12)によって表される、[1]に記載のペプチド
、またはその塩。
[12]式:H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Val-Val-Ser
-Leu-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Gln-Ala
-Gln-Aib-Glu-Phe-Val-Arg-Trp-Leu-Leu-Arg
-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro
-Ser-Arg-NH

(配列番号36)によって表される、[1]に記載のペプチド
、またはその塩。
[13]式:Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Se
r-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-Al
a-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Al
a-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser-Arg-NH

(配列番号65)によって表される、[1]に記載のペプチ
ド、またはその塩。
[14]式:Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Se
r-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Al
a-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Al
a-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser-Arg-NH

(配列番号110)によって表される、[1]に記載のペプ
チド、またはその塩。
[15]式:Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Se
r-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Aib-Al
a-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Al
a-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser-Arg-NH

(配列番号119)によって表される、[1]に記載のペプ
チド、またはその塩。
[16]式:Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Se
r-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Aib-Hi
s-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Trp-Iva-Leu-Al
a-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr
o-Ser-Arg-NH

(配列番号123)によって表される、[1]に記載のペプ
チド、またはその塩。
[17]式:Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Se
r-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Lys(Eda-GGGGG-)-As
p-Arg-Aib-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Tr
p-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Al
a-Pro-Pro-Pro-Ser-NH

(配列番号354)によって表され、式中
、Rが、置換基を表す、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[18]式:Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Iva-Ile-Se
r-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Arg-Lys(Od
a-GGGGG-)-Ala-Gln-Aib-Asn-Phe-Val-Asn-Tr
p-Iva-Leu-Ala-Gln-Arg-Pro-Ser-Ser-Gly-Al
a-Pro-Pro-Pro-Ser-NH

(配列番号362)によって表され、式中
、Rが、置換基を表す、[1]に記載のペプチド、またはその塩。
[19][1]に記載のペプチド、またはその塩を含む、医薬。
[20]GIP受容体の活性化剤である、[19]に記載の医薬。
[21]嘔吐または悪心の抑制剤である、[19]に記載の医薬。
[22]哺乳動物における嘔吐または悪心の抑制方法であって、有効量の、[1]に記
載のペプチドまたはその塩を該哺乳動物に投与することを含む、該方法。
[23]哺乳動物におけるGIP受容体の活性化方法であって、有効量の、[1]に記
載のペプチドまたはその塩を該哺乳動物に投与することを含む、該方法。
[24]嘔吐または悪心の抑制剤の製造のための、[1]に記載のペプチドまたはその
塩の使用。
[25]嘔吐または悪心の抑制に使用するための、[1]に記載のペプチドまたはその
塩。
[26]該嘔吐または該悪心が、以下の(1)~(6):
(1)疾患、例えば、胃不全麻痺、消化管運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、消化管閉
塞、周期性嘔吐症候群、慢性の原因不明の悪心及び嘔吐、急性及び慢性膵炎、高カリウム
血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染によって引き起こされる胃炎、術後疾患、心
筋梗塞、偏頭痛、頭蓋内圧亢進、ならびに頭蓋内圧低下(例えば、高山病)、
(2)薬物、例えば、(I)アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、カルムスチン
、ロムスチン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イソホスファミド、
テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン)、細胞毒性抗生物質
(例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、
エピルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及
びピラルビシン)、代謝拮抗剤(例えば、シタラビン、メトトレキサート、5-フルオロ
ウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン)、ビンカアルカロイド(例えば、エトポ
シド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン)、他の化学療法剤、例えば、シスプラチン
、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα
、インターロイキン-2、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリ
プラチン、(II)オピオイド鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、(III)ドパミン受容体
D1D2アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、(iv)カンナビス及びカンナビノイド
製品(カンナビス悪阻症候群を含む)、
(3)がんを治療するために使用される胸部、腹部等への放射線宿酔または放射線療法、
(4)毒物または毒素、
(5)妊娠悪阻を含む妊娠、ならびに
(6)前庭障害、例えば、動揺病または眩暈、
から選択される1つまたは複数の状態または原因によって引き起こされる、[21]に記
載の医薬、[22]に記載の方法、[24]に記載の使用、または[25]に記載のペプ
チド。
本明細書は、本願の優先権の主張の基礎となる日本国特許出願第2017-07255
6号の明細書及び/または図面の開示内容の全てまたは一部を包含する。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、参照によりそれらの全体
が本明細書に援用される。
【発明の効果】
【0010】
化合物(I)は、GIP受容体を選択的に活性化し、インビボで著しい血糖降下作用及
び制吐作用を示す。
【図面の簡単な説明】
(【0011】以降は省略されています)

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