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公開番号2023012536
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-01-25
出願番号2022177815,2019529857
出願日2022-11-07,2017-12-01
発明の名称PD-1シグナル伝達を調節するための組成物
出願人オーガスタ ユニバーシティ リサーチ インスティテュート,インコーポレーテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/122 20060101AFI20230118BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】免疫応答の調節を行うための化合物およびそれらの使用方法を提供する。
【解決手段】1-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)アントラセン-9,10-ジオン;1,1’-(オキシビス(4,1-フェニレン))ビス(3-(2-クロロフェニル)尿素)などの化合物は、PD-1受容体を通したシグナル伝達を調節する。ある特定の実施形態では、化合物は、T細胞を活性化するPD-1受容体を通した活性化シグナルを、促進または誘発する。化合物は、PD-1に結合し、リガンドがPD-1に結合することを阻害または防止し、それによりPD-1受容体を通した阻害シグナル伝達を抑えることができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
1-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)アントラセン-9,10-ジオン;1,1’-(オキシビス(4,1-フェニレン))ビス(3-(2-クロロフェニル)尿素);5,5’-ジフェニル-2,2’,3,3’-テトラヒドロ-2,2’-ビベンゾ[d]オキサゾール;2-(イソキノリン-1-イル)-5-フェニル-4-(p-トリル)オキサゾール;2’-((6-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリジン-3-イル)カルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸;2’-((6-オキソ-6H-ベンゾ[c]クロメン-2-イル)カルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸;3-(4-クロロ-6-フェノキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1-フェニル-1H-インドール;1,8-ビス(フェニルチオ)アントラセン-9,10-ジオン;4-クロロ-2-(3-(フェニルチオ)フェニル)キノリン-6-スルホニルフルオリド;ビス(2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)メタン;2-ニトロ-4-((6-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-N-(4-(ピリジン-4-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド;1,2-ビス(4-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ヒドラジン;3-(ベンジルチオ)フェナントロ[9,10-e][1,2,4]トリアジン;(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-2-カルボニトリル(CDDO-Im);2-(1H-フェナントロ[9,10-d]イミダゾール-2-イル)フェノール;3-(4,5-ジメチルベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-2-イル)-2-メチルキノリン-4-アミン;N-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-1-ヒドロキシ-2-ナフトアミド;N-(3-(ピリジン-2-イル)イソキノリン-1-イル)ピコリンイミドアミド;2-(イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフェニルオキサゾール;2,2’-((3,3’-ジメトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4,4’-ジイル)ビス(アザンジイル))ジ安息香酸からなる群から選択されるPD-1調節化合物のうちの1つ以上、またはそのエナンチオマー、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは誘導体の有効量を、それを必要としている対象に投与されたときにPD-1受容体を通したシグナル伝達を調節するために有効な量で含む、医薬組成物。
続きを表示(約 1,000 文字)【請求項2】
前記1つ以上のPD-1調節化合物が、生理学的条件下でPD-1に結合し、PD-1発現T細胞を活性化するPD-1を通した活性化シグナルを促進または誘発する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記1つ以上のPD-1調節化合物が、生理学的条件下でPD-1に結合し、PD-1のリガンドがPD-1に結合することを阻害、低減、または防止し、それによりPD-1受容体を通した負のシグナル伝達を阻害、低減、または防止する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
T細胞活性化の誘発または促進を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、T細胞の抗原特異的増殖を増加させる、T細胞によるサイトカイン産生を増加させるかもしくは増強する、T細胞の分化およびエフェクター機能を刺激する、かつ/またはT細胞生存を促進する)、あるいはT細胞枯渇および/もしくはアネルギーを克服するのに有効な量で、請求項1に記載の化合物のうちの1つ以上を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項5】
免疫応答の誘発または促進を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、T細胞活性化を誘発または促進するために有効な量の1つ以上の請求項1に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項6】
T細胞活性化を誘発または促進するために有効な量の1つ以上の請求項1に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、がんを治療するための方法。
【請求項7】
前記がんが、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、上咽頭がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、血液がん、黒色腫、腎がん、骨髄腫、甲状腺がん、リンパ腫、白血病、または前記がんの転移性病変からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項8】
感染の治療を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、前記対象におけるT細胞活性化を促進または誘発するために有効な量の請求項1に記載の化合物のうちの1つ以上を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項9】
前記感染が、微生物感染である、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
前記感染が、細菌感染、真菌感染、またはウイルス感染である、請求項9に記載の方法。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、概して、免疫応答の調節を必要としている対象においてそれを行うための化合物およびそれらの使用方法に関する。
続きを表示(約 3,100 文字)【背景技術】
【0002】
背景
感染およびがんなどの慢性疾病などの病状に対するTリンパ球の応答は、複雑であり、細胞間相互作用および可溶性メディエーター(サイトカインまたはリンホカイン)の産生を伴う。T細胞の活性化は通常、主要組織適合性複合体(MHC)を介して提示される抗原ペプチドとT細胞受容体(TCR)との接触後の抗原特異的シグナルによって決まり、一方で、この反応の程度は、様々な共刺激分子から生じる正および負の抗原非依存性シグナルによって制御される。後者は一般的に、CD28/B7ファミリーのメンバーである。反対に、プログラム細胞死-1(PD-1)は、T細胞上で誘発されたときに負の免疫応答をもたらす受容体のCD28ファミリーのメンバーである。PD-1とそのリガンド(PD-L1またはPD-L2)のうちの1つとの間の接触は、T細胞増殖ならびに/またはT細胞応答の強度および/もしくは持続時間を減少させる阻害応答を誘発する。
【0003】
PD-1/PD-1リガンド(PD-L)相互作用は、末梢および腫瘍内微小環境内の両方で、エフェクターT細胞を阻害するために腫瘍が使用する有意な機構のうちの1つである。そのリガンドによるPD-1ライゲーションの主な結果は、T細胞受容体(TCR)の下流のシグナル伝達を阻害することである。したがって、PD-1を介したシグナル伝達は通常、T細胞増殖の減少または他のT細胞活性化の低減をもたらす、T細胞への抑制または阻害シグナルを提供する。PD-L1は、T細胞中の阻害シグナル伝達を引き起こす主要なPD-1リガンドである。これまで、PD-1/PD-L相互作用を遮断するいくつかの抗PD-1および抗PD-L1、抗PD-L2抗体、ならびにECD-Fc融合タンパク質が開発されているか、臨床中であるか、またはすでにFood and Drug Administration(米国食品医薬品局)によって承認されている。この阻害相互作用の遮断は、前臨床研究および臨床研究の両方において有力であることが示されている。
【0004】
負のシグナル伝達がPD-1からの唯一の伝達シグナルであるとは限らず、潜在的に、何らかの活性化シグナルが、適切な結合部位で伝達される可能性がある。
【0005】
したがって、T細胞活性化を誘発するための組成物および方法を提供することが、本発明の一目的である。
【0006】
PD-1を通したT細胞活性化シグナルを誘発または促進するための組成物および方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【0007】
T細胞活性の増加を通して疾病、特にがんおよび感染症を治療するための治療レジメンを提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【発明の概要】
【0008】
概要
T細胞中でPD-1受容体と結合し、活性化シグナルを送る(IFNガンマ産生の誘発)、いくつかの化合物が発見された。一実施形態は、1-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)アントラセン-9,10-ジオン;1,1’-(オキシビス(4,1-フェニレン))ビス(3-(2-クロロフェニル)尿素);5,5’-ジフェニル-2,2’,3,3’-テトラヒドロ-2,2’-ビベンゾ[d]オキサゾール;2-(イソキノリン-1-イル)-5-フェニル-4-(p-トリル)オキサゾール;2’-((6-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリジン-3-イル)カルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸;2’-((6-オキソ-6H-ベンゾ[c]クロメン-2-イル)カルバモイル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸;3-(4-クロロ-6-フェノキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1-フェニル-1H-インドール;1,8-ビス(フェニルチオ)アントラセン-9,10-ジオン;4-クロロ-2-(3-(フェニルチオ)フェニル)キノリン-6-スルホニルフルオリド;ビス(2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)メタン;2-ニトロ-4-((6-ニトロキノリン-4-イル)アミノ)-N-(4-(ピリジン-4-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド;1,2-ビス(4-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)ヒドラジン;3-(ベンジルチオ)フェナントロ[9,10-e][1,2,4]トリアジン;(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-2-カルボニトリル(CDDO-Im);2-(1H-フェナントロ[9,10-d]イミダゾール-2-イル)フェノール;3-(4,5-ジメチルベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-2-イル)-2-メチルキノリン-4-アミン;N-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-1-ヒドロキシ-2-ナフトアミド;N-(3-(ピリジン-2-イル)イソキノリン-1-イル)ピコリンイミドアミド;2-(イソキノリン-1-イル)-4,5-ジフェニルオキサゾール;2,2’-((3,3’-ジメトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4,4’-ジイル)ビス(アザンジイル))ジ安息香酸からなる群から選択される化合物のうちの1つ以上、またはそのエナンチオマー、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは誘導体を、それを必要としている対象に投与されたときにPD-1受容体を通したシグナル伝達を調節するために有効な量で含有する、医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、PD-1調節化合物および組成物とも称されるこれらの化合物は、PD-1受容体の特異的ドメインに結合し、T細胞中の活性化シグナルの遮断および/または開始のいずれかを行う。したがって、PD-1受容体のこの部位を開示された化合物と結合させることは、PD-1/PD-L1相互作用の遮断および/またはT細胞の刺激のいずれかを行うことができる。開示された化合物および組成物は、さもなければ阻害性の受容体を通したT細胞の刺激および/または阻害相互作用の遮断のいずれかを行い、したがってPD-1/PD-L経路と関連する免疫寛容を克服するため、免疫学的疾患およびがんの治療に有用である。
【0009】
抗PD1のために使用される現在の方法は、T細胞に対するその負のシグナルを遮断することであり、次いでT細胞は、活性化するために別のシグナルを必要とする。ある特定の実施形態では、開示されたPD-1調節化合物は、1)負のシグナルを防止するだけではなく、2)同時に活性化シグナルを提供する。
【0010】
一実施形態では、1つ以上のPD-1結合化合物は、生理学的条件下でPD-1に結合し、PD-1発現T細胞を活性化するPD-1を通した活性化シグナルを促進または誘発する。ある特定の実施形態では、1つ以上のPD-1結合化合物は、生理学的条件下でPD-1受容体に結合し、PD-1のリガンドがPD-1に結合することを阻害、低減、または防止し、それによりPD-1受容体を通した負のシグナル伝達を阻害、低減、または防止する。
(【0011】以降は省略されています)

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