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公開番号2023012520
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-01-25
出願番号2022176261,2021022554
出願日2022-11-02,2017-09-15
発明の名称モルヒナン誘導体のオピオイドδ受容体アゴニスト関連疾患の治療のための使用
出願人日本ケミファ株式会社
代理人弁理士法人特許事務所サイクス
主分類A61K 31/4748 20060101AFI20230118BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】オピオイドδ受容体アゴニスト作用を発揮するモルヒナン誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記式の化合物を含む心筋虚血、脳虚血などの治療又は予防用医薬組成物。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
次の一般式(I):
TIFF
2023012520000074.tif
88
135
(式中、R
1
は水素;C
1-10
アルキル;C
6-10
アリール;C
2-6
アルケニル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;C
3-6
シクロアルキル;又はヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルを表し、

2
はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R
2
はR
2
の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、

3
、R
4
及びR
5
は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C
1-6
アルコキシ;C
6-10
アリールオキシ;C
1-6
アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C
1-8
アルキルアミノ;C
6-10
アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2~6であるアシルアミノを表し、

6a
及びR
6b
は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR
6a
及びR
6b
が一緒になって=Oを表し、

7
及びR
8
は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、

9
及びR
10
は同一又は異なって、水素;C
1-6
アルキル;C
6-10
アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル又はC
2-6
アルケニルを表し、
XはO又はCH
2
を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R
1
のC
1-10
アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、1~6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C
1-6
アルコキシ;C
6-10
アリールオキシ;C
1-6
アルカノイル;C
1-6
アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC
1-6
アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R
1
のC
6-10
アリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R
3
、R
4
及びR
5
のC
6-10
アリールオキシのアリール部分;及びC
6-10
アリールアミノのアリール部分;並びにR
9
及びR
10
のC
6-10
アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、

1-6
アルキル;C
1-6
アルコキシ;C
1-6
アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC
1-6
アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC
1-6
アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、

2
のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR
1
のC
6-10
アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR
1
がC
1-10
アルキルの場合、NR
11

12
で置換されていても良く、ここでR
11
及びR
12
は同一又は異なって、水素;C
1-10
アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルであるか、又はR
11
とR
12
と、R
11
及びR
12
が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって5~7員環を形成してもよく、そしてまたR
1
のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC
1-6
アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
続きを表示(約 8,000 文字)【請求項2】
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)キノリン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-2H-ピラン-2-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-4H-ピラン-4-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-4(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-アセトキシ-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン、
5-クロロ-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン及び
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項3】
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシドである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項4】
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項5】
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項6】
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項7】
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項8】
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項9】
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシドである化合物、該化合物の薬学的に許容される塩、該化合物の溶媒和物、又は該化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項10】
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の薬学的に許容される塩、該化合物の溶媒和物、又は該化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、早漏、下痢、機能性胃腸障害、神経変性疾患、アルツハイマー病の随伴症状であるうつ、疼痛を伴う疾患、疼痛に伴ううつ及び/又は不安の症状、又はパーキンソン病又は過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体の使用、例えば頭痛治療のための使用に関する。
本願は、2016年9月16日に日本に出願された特願2016-203925に基づき優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示(約 4,600 文字)【背景技術】
【0002】
オピオイドは、オピオイド受容体に結合して効果を発揮し、オピオイド受容体には、μ、δ、κの3つのサブタイプが存在する。μ、δ、κの3つのサブタイプのいずれも、そのアゴニストが鎮痛作用を有することが知られている。
この中で、オピオイドδ受容体を選択的に活性化するアゴニストは、オピオイドμ受容体やオピオイドκ受容体の活性化を通じて現れる副作用を有さないかほとんど有さないことが期待されている。
これまでに、オピオイドδ受容体アゴニストとしては、様々な化合物が報告されており、その鎮痛作用、抗うつ作用及び抗不安作用が実証されている(特許文献1~6、非特許文献1~3)。頭痛に関しては、オピオイドδ受容体アゴニストが、慢性及び急性の頭痛に有効であること、頭痛の前兆を抑えることから、頭痛の予防に有効であることが示されている(非特許文献4)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
特表2006-522775
WO 2001/046192
WO 2008/001859
WO 2013/035833
WO 2014/021273
WO 2014/136305
【非特許文献】
【0004】
Tetrahedron,2011,67,6682
European Journal of Pharmacology 276 (1995) 131-135
European Journal of Pharmacology 322 (1997) 27-30
British Journal of Pharmacology 171 (2014) 2375-2384
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の課題は、オピオイドδ受容体関連疾患(例えば、頭痛)の治療又は予防に有用な医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討を行ったところ、モルヒナン誘導体を含む医薬組成物がオピオイドδ受容体関連疾患(例えば、頭痛)の治療又は予防に有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、一つの側面において、次の一般式(I):
【0007】
TIFF
2023012520000001.tif
85
136
【0008】
(式中、R
1
は水素;C
1-10
アルキル;C
6-10
アリール;C
2-6
アルケニル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;C
3-6
シクロアルキル;又はヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルを表し、

2
はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R
2
はR
2
の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、

3
、R
4
及びR
5
は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C
1-6
アルコキシ;C
6-10
アリールオキシ;C
1-6
アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C
1-8
アルキルアミノ;C
6-10
アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2~6であるアシルアミノを表し、

6a
及びR
6b
は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR
6a
及びR
6b
が一緒になって=Oを表し、

7
及びR
8
は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、

9
及びR
10
は同一又は異なって、水素;C
1-6
アルキル;C
6-10
アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル又はC
2-6
アルケニルを表し、
XはO又はCH
2
を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R
1
のC
1-10
アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、
1~6個のハロゲン;ヒドロキシ;C
1-6
アルコキシ;C
6-10
アリールオキシ;C
1-6
アルカノイル;C
1-6
アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC
1-6
アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R
1
のC
6-10
アリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R
3
、R
4
及びR
5
のC
6-10
アリールオキシのアリール部分;及びC
6-10
アリールアミノのアリール部分;並びにR
9
及びR
10
のC
6-10
アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、

1-6
アルキル;C
1-6
アルコキシ;C
1-6
アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC
1-6
アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC
1-6
アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、

2
のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR
1
のC
6-10
アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR
1
がC
1-10
アルキルの場合、NR
11

12
で置換されていても良く、ここでR
11
及びR
12
は同一又は異なって、水素;C
1-10
アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルであるか、又はR
11
とR
12
と、R
11
及びR
12
が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって5~7員環を形成してもよく、
そしてまたR
1
のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC
1-6
アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0009】
また、本発明は、一つの側面において、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むオピオイドδ受容体関連疾患(例えば、頭痛)の治療又は予防用医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【0010】
本発明により、オピオイドδ受容体関連疾患(例えば、頭痛)の治療又は予防等に有用な医薬が提供される。
【図面の簡単な説明】
(【0011】以降は省略されています)

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