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公開番号2023012516
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-01-25
出願番号2022176007,2021054636
出願日2022-11-02,2014-02-25
発明の名称抗IL23抗体を使用してクローン病を治療するための方法
出願人アムジェン インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20230118BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】クローン病を治療するための方法を提供する。
【解決手段】a.0.5~1.5ヶ月毎に15~54mg、b.1.5~4.5ヶ月毎に55~149mg、c.4~8ヶ月毎に150~299mg、またはd.4~12ヶ月毎に300~1100mgの量及び間隔で、対象に抗IL-23抗体を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする前記対象におけるクローン病の治療方法である。前記抗IL-23抗体が、AMG139であることが好ましい。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
a.0.5~1.5ヶ月毎に15~54mg、
b.1.5~4.5ヶ月毎に55~149mg、
c.4~8ヶ月毎に150~299mg、または
d.4~12ヶ月毎に300~1100mgの量及び間隔で、対象に抗IL-23抗体を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする前記対象におけるクローン病の治療方法。
続きを表示(約 930 文字)【請求項2】
前記量及び間隔が、
a.0.5~1.0ヶ月毎に15~21mg、
b.1.5~3.0ヶ月毎に55~70mg、
c.4~6ヶ月毎に150~260mg、または
d.4~8ヶ月毎に300~700mgである、請求項1に記載の前記方法。
【請求項3】
前記量及び間隔が、
a.1ヶ月毎に21mg、
b.3ヶ月毎に70mg、
c.6ヶ月毎に210mg、または
d.6ヶ月毎に700mgである、請求項1に記載の前記方法。
【請求項4】
前記量及び間隔が、
a.3ヶ月毎に210mgまたは
b.3ヶ月毎に700mgである、請求項1に記載の前記方法。
【請求項5】
前記量及び間隔が、
a.1ヶ月毎に210mgまたは
b.1ヶ月毎に700mgである、請求項1に記載の前記方法。
【請求項6】
12.5ng/ml~1000ng/mlの血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量を達成及び/または維持するために十分な量及び間隔で、対象に抗IL-23抗体の量を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする前記対象におけるクローン病の治療方法。
【請求項7】
血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、少なくとも10ng/mlである、請求項6に記載の前記方法。
【請求項8】
血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、少なくとも25ng/ml、少なくとも50ng/ml、少なくとも60ng/ml、少なくとも70ng/ml、少なくとも75ng/ml、及び少なくとも80ng/mlからなる群から選択される、請求項6に記載の前記方法。
【請求項9】
血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、85ng/ml~100ng/mlの間である、請求項6に記載の前記方法。
【請求項10】
血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、70ng/ml~150ng/mlの間である、請求項6に記載の前記方法。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、クローン病を治療するための生成物及び方法に関する。本生成物は、IL-12を残しながら、天然ヒトIL-23を阻害する抗体に関する。
続きを表示(約 5,800 文字)【背景技術】
【0002】
クローン病(CD)は、最も一般的には回腸末端部及び結腸に影響を与える非特異的な慢性経壁炎症性疾患であり、胃腸管のあらゆる部分で発生し得る。クローン病はあらゆる年齢の人が発症し得るものの、最も一般的には15~35歳の年齢で発生する。クローン病を有する患者は、腸管粘膜に直接的または付帯的な損傷を引き起こす、制御されない炎症を有する。この炎症は、欠陥的な腸バリア機能障害による炎症性刺激の持続から、または調節不全の炎症性反応からのいずれかに起因し得る(Sandborn,et al.Gastroenterology,2008;135:1130-1141、Rutgeerts,P.Scand J Gastroenterol Suppl.2003(237):30-33、Rutgeerts et al.,Aliment Pharmacol Ther.2003;17(12):1435-1450)。
【0003】
IL-23はヘテロ二量体サイトカインであり、かつ炎症促進性サイトカインの強力な誘発因子である。IL-23は、それらの両方が共通のp40サブユニットを共有する、ヘテロ二量体サイトカインインターロイキン12(IL-12)と関係している。IL-23において、固有のp19サブユニットはp40サブユニットに共有的に結合する。IL-12において、固有のサブユニットはp35である(Oppmann et al.,Immunity,2000,13:713-715)。IL-23は、CD40連結、Toll様受容体作動薬、及び病原体などの活性化刺激に応答して、抗原提示細胞(樹状細胞及びマクロファージなど)によって発現される。IL-23は、IL-12Rβ1サブユニット(IL-12受容体と共有される)及び固有の受容体サブユニットであるIL-23Rを含む、ヘテロ二量体受容体に結合する。
【0004】
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者における研究は、IL-23が患部組織において上方制御される一方で、IL-12は上方制御されないことを実証している(Schmidt et al.Inflamm Bowel Dis.2005;11(1):16-23)。クローン病及び乾癬患者におけるゲノム規模での関連研究は、固有のIL-23受容体成分であるIL-23Rと、疾患との間に有意な関連性を示した(Cargill et al.Am J of Human Gen.2007;80(2):273-290、Duerr et al.Science.2006;314(5804):1461-1463)。更に、IL-23Rの対立遺伝子変異体は、潰瘍性大腸炎(Cargill et al.Am J of Human Gen.2007;80(2):273-290)、リウマチ性関節炎(Farago et al.Ann of
the Rheum Dis.2008;67(2):248-250)、強直性脊椎炎(Burton et al.Nature Gen.2007;39(11):1329-1337)、及び多発性硬化症(Illes et al.,Neuro Letters.2008;431(1):36-38)の頻度との有意な相関性を示している。
【0005】
IL-23は、活性化T細胞及び記憶T細胞上に作用し、T細胞サブセットであるTh17の生存及び増殖を促進する。Th17細胞は、IL-6、IL-17、TNFα、IL-22、及びGM-CSFを含む炎症促進性サイトカインを生成する。IL-23はまた、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、及びマクロファージ上に作用して、炎症促進性サ
イトカイン発現を誘発する。IL-23とは異なり、IL-12は、無感作CD4+T細胞の成熟Th1IFNγ生成効果器細胞への分化を誘発し、IFNγ生成を刺激することによってNK及び細胞毒性T細胞機能を誘発する。IL-12によって駆動されるTh1細胞は、以前、多くの自己免疫疾患における病原性T細胞サブセットであると考えられていたが、IL-12対IL-23の個別の寄与が評価された、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎、及び多発性硬化症のモデルにおけるより最近の動物研究は、IL-12ではなくIL-23が、自己免疫/炎症性疾患における重要な駆動体であることを確固として確立した(Ahern et al.,Immun.Rev.2008 226:147-159、Cua et al.,Nature 2003 421:744-748、Yago et al.,Arthritis Res and Ther.2007 9(5):R96)。IL-12が、多くの細胞内病原体及びウイルスに対する保護的内生及び適応免疫反応の発達において、ならびに腫瘍免疫監視において重要な役割を果たすと考えられる。Kastelein,et al.,Annual Review of Immunology,2007,25:221-42、Liu,et al.,Rheumatology,2007,46(8):1266-73、Bowman et al.,Current Opinion in Infectious Diseases,2006 19:245-52、Fieschi and Casanova,Eur.J.Immunol.2003 33:1461-4、Meeran et al.,Mol.Cancer Ther.2006 5:825-32、Langowski
et al.,Nature 2006 442:461-5を参照されたい。それ自体として、IL-23特異的阻害(IL-12または共有p40サブユニットを残す)は、IL-12及びIL-23の二重阻害と比較して、可能性のある優れた安全性プロファイルを有することが期待される。
【0006】
炎症性腸疾患(Ahern et al.,Immun Rev.2008;226:147-159)、炎症性関節炎(Yago et al.Arthritis Res
and Ther.2007;9(5):R96)、及び多発性硬化症(MS)(Cua et al.Nature.2003;421(6924):744-748)の前臨床モデルにおいて、抗IL-12/23p40抗体の有益な効果が、IL-12を残しながらのIL-23の遮断を通して再現されている。診療所において、抗IL-12/23p40抗体(例えば、ウステキヌマブ及びブリアキヌマブ)は、CDにおいて臨床的反応を誘発することが示されている(第2相研究、Mannon et al.N Eng
J of Med.2004;351(20):2069-2079)。ヒト発現及び遺伝子的データと併せたこれらの臨床的データ、及びマウス疾患モデルにおけるデータは、IL-12/23p40抗体の治療的効果が、IL-12ではなく、IL-23の拮抗作用に起因するものであり得ることを示す。
【0007】
インターロイキン-12は、主要なTh1誘発サイトカインであり、IL-12/23p40及びIL-12p35欠損マウスを使用する研究は、細胞内病原体に対する宿主防御における、及び腫瘍免疫監視における、IL-12の優位な役割を示す(Bowman
et al.,Curr Op in Infect Dis.2006;19(3):245-252、Langowski et al.Nature.2006;442(7101):461-465、Meeran et al.,Mol Cancer Ther.2006;5(4):825-832、Fieschi and Casanova,Eur J of Immun.2003;33(6):1461-1464)。
【0008】
IL-12/23p40またはIL-12Rβ1のいずれかの常染色体劣性欠乏を有するヒトは、IL-12またはIL-23を生成することも、それらに反応することもできず、微弱毒性マイコバクテリア(すなわち、カルメット-ゲラン桿菌亜系及び環境種)及
び非チフス性サルモネラ種によって引き起こされる臨床的疾患を有し、重度の形態の結核を有する(Fieschi and Casanova,Eur J of Immun.2003;33(6):1461-1464)。IFNγ信号伝達を欠乏する(IFNGγR1、IFNγR2、またはSTAT1欠損)患者は、これらの病原体に対して重複する感受性を有し、これは、IL-12/IFNγ軸が感染免疫にとって重要であることを示す(Fieschi and Casanova,Eur J of Immun.2003;33(6):1461-1464)。IL-23p19のみを欠くマウスは、野生型マウスの抵抗性と比較可能な、マイコバクテリア結核及びサルモネラ・エンテリティディス感染症に対する抵抗性を有する(Bowman et al.,Curr Op
in Infect Dis.2006;19(3):245-252、Schulz
et al.J Immunol.2008;181(11):7891-7901)。対照的に、IL-12/23p40欠損マウス及びIL-12p35欠損マウスは、マイコバクテリア結核及びサルモネラ・エンテリティディス感染症に対してより一層感受性である(Bowman et al.,Curr Op in Infect Dis.2006;19(3):245-252)。IL-12またはIL-23のいずれかを標的化することが、特定の病原体に対する免疫を危険にさらす可能性がある。しかしながら、これらの病原体に対する免疫を媒介することにおけるIL-12/IFNγ軸の優位に基づいて、IL-12信号伝達を無傷で保持しながらIL-23を中和することが、感染症の危険性を最小化する可能性がある。
【0009】
IFNγのIL-12誘発生成が主に腫瘍抑制に関することを示す、増大する証拠がある。インターロイキン-12は、Th1細胞の発達、ならびにCD8

T細胞及びNK細胞の増殖及び細胞毒性活性を誘発することによって、腫瘍免疫監視及び抗腫瘍反応を促進する。更に、IL-12は、紫外線照射誘発皮膚腫瘍におけるDNA修復機序、及び乳頭腫の癌腫への悪性形質転換を調節する(Meeran et al.,Mol Cancer Ther.2006;5(4):825-832)。IL-12p35欠乏マウス、IL-12/23p40欠乏マウス、及びIL-23p19欠乏マウスを比較する腫瘍モデルにおいて、IL-23p19欠損マウスは腫瘍形成に対する抵抗性がある一方で、IL-12p35欠損マウス及び/またはIL-12/23p40欠損マウスは野生型対照マウスと比較して増加した腫瘍形成を有することが示された(Langowski et al.Nature.2006;442(7101):461-465)。抗IL-23特異的中和抗体での治療は、腫瘍形成の減少した危険性、及び注入された腫瘍細胞のより早い除去につながった。対照的に、抗IL-12/23p40抗体で処理した動物は、有意に増加した腫瘍発生率及び負荷を有した(Langowski et al.I Nature.2006;442(7101):461-465)。まとめると、IL-23は、CD8

T細胞活性の減少、ならびに腫瘍微小環境における炎症性浸潤及び血管新生の増加を通して、腫瘍形成における役割を果たすようである一方で、IL-12は腫瘍抑制にとって重要であるようである。
【0010】
クローン病を標的化することは、堅固な遺伝子的及び非臨床的データによって、及びクローン病における抗IL-12/23p40抗体(ウステキヌマブ及びブリアキヌマブ)の実証された臨床的有効性によって支持される(Sandborn,et al.Gastroenterology,2008;135:1130-1141、Mannon et al.N Eng J of Med.2004;351(20):2069-2079)。IL-23p19合成を欠乏するマウスは実験的な大腸炎に対して保護される一方で、IL-12p35を欠乏するマウスは保護されない(Hue S,et al.J Exp Med.2006;203(11);2473-2483、Yen D,et al.J Clin Invest.2006;116(5):1310-1316)。炎症性腸疾患のいくつかの異なる動物モデルにおける前臨床研究は、IL-23特異的拮抗作用による強い有効性を実証している(Kullberg et al.Lang
owski et al.Nature.2006;442(7101):461-465、Uhlig et al.,Immunity 2006;25(2):309-318)。ゲノム規模での関連研究は、IL-23Rをコードする遺伝子における一塩基多型(SNP)が、クローン病に関連することを明らかにした(Duerr et al.Science.2006;314(5804):1461-1463)。インターロイキン-23はクローン病損傷性組織において高まる一方で、IL-12は高まらない(Schmidt et al.Inflamm Bowel Dis.2005;11(1):16-23)。
(【0011】以降は省略されています)

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