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公開番号2023012510
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-01-25
出願番号2022173682,2019553050
出願日2022-10-28,2018-01-05
発明の名称腫瘍浸潤リンパ球の製造方法及び免疫療法におけるその使用方法
出願人アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C12N 5/078 20100101AFI20230118BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】腫瘍浸潤リンパ球の製造方法及び免疫療法におけるその使用方法の提供。
【解決手段】本発明は、より短期間でTILの有効性の改善、表現型の改善、及び代謝的健康の増加をもたらす閉鎖系でのTIL集団を拡大培養するための新規方法を含む、TILを拡大培養し治療用TIL集団を産生するための改善及び/又は短縮された方法を提供する一方で、微生物汚染の削減並びにコスト削減を可能にする。かかるTILは、治療用処置レジメンで使用が見出される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を治療用TIL集団に拡大培養する方法であって、
(a) 患者から得られた腫瘍試料を複数の腫瘍断片に処理することにより、前記患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を得ること;
(b) 前記腫瘍断片を閉鎖系に加えること;
(c) IL-2を含む細胞培養培地で前記第1のTIL集団を培養し第2のTIL集団を生じさせることにより第1の拡大培養を実施することであって、前記第1の拡大培養は、第1のガス透過性表面積を提供する閉鎖型容器内で実施され、前記第1の拡大培養は、前記第2のTIL集団を得るため約3~14日間行われ、前記第2のTIL集団は、前記第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く、ステップ(b)からステップ(c)への移行は前記系を開放せずに発生すること;
(d) 前記第2のTIL集団の細胞培養培地に追加のIL-2、OKT-3、及び抗原提示細胞(APC)を添加することにより第2の拡大培養を実施して第3のTIL集団を生じさせることであって、前記第3のTIL集団を入手するために前記第2の拡大培養が約7~14日間実施され、前記第3のTIL集団は、治療用TIL集団であり、前記第2の拡大培養は第2のガス透過性表面積を提供する閉鎖型容器で行われ、及びステップ(c)からステップ(d)への移行は前記系を開放せずに発生すること;
(e) ステップ(d)から得られた前記治療用TIL集団を回収することであって、ステップ(d)からステップ(e)への移行は、前記系を開放せずに発生すること;及び
(f) ステップ(e)で回収したTIL集団を輸注バッグに移すことであって、ステップ(e)から(f)への移行は、前記系を開放せずに発生すること
を含む、方法。
続きを表示(約 610 文字)【請求項2】
凍結保存プロセスを使用して、ステップ(f)で前記回収したTIL集団を含む前記輸注バッグを凍結保存するステップを更に含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記凍結保存プロセスが、回収したTIL集団と凍結保存培地との比が1:1であることを使用して実施される、請求項1記載の方法。
【請求項4】
前記抗原提示細胞が末梢血単核球(PBMC)である、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記PBMCが放射線照射された同種異種系のものである、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記PBMCがステップ(d)において9~14日目のいずれかに前記細胞培養物に加えられる、請求項4に記載の方法。
【請求項7】
前記抗原提示細胞が人工抗原提示細胞である、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
ステップ(e)の前記回収は、膜ベースの細胞処理系を使用して実施される、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
ステップ(e)の前記回収は、LOVO細胞処理系を使用して実施される、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記複数の断片は、約4~約50個の断片を含み、各断片は約27mm

の容積を有する、請求項1に記載の方法。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
[0001] 本願は、2017年3月29日に出願された米国仮特許出願第62/478,506号、2017年7月31日に出願された米国仮特許出願第62/539,410号、2017年8月21日に出願された米国仮特許出願第62/548,306号、2017年9月5日に出願された米国仮特許出願第62/554,538号、2017年9月15日に出願された米国仮特許出願第62/559,374号、2017年10月2日に出願された米国仮特許出願第62/567,121号、2017年10月26日に出願した米国仮特許出願第62/577,655号、2017年11月7日に出願された米国仮特許出願第62/582,874号、及び2017年12月8日に出願された米国仮特許出願第62/596,374号に対する優先権を主張するものであり、これらの仮特許出願は本明細書によって全体として参照により援用される。
続きを表示(約 2,400 文字)【0002】
配列表
[0002] 本願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、本明細書によって全体として参照により援用される。前記ASCIIの写しは、2018年1月4日に、116983-5017_ST25.txtの名称で、14キロバイトのサイズで作成された。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
[0003] 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の養子移入を用いた大型の難治性癌の治療は、予後不良の患者に対する強力な治療手法を表す。Gattinoni, et al., Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 383-393。免疫療法の成功には多量のTILが必要であり、商業化に向けてロバストで信頼性のある方法が求められている。これは、細胞拡大培養に伴う技術上、物流上、及び規制上の問題に起因して、実現が課題となっている。IL-2ベースのTIL拡大培養と、それに続く「迅速拡大培養法」(REP:Rapid Expansion Process)が、その速さ及び効率から、TIL拡大培養に好ましい方法となりつつある。Dudley, et al., Science 2002, 298, 850-54;Dudley, et al., J. Clin. Oncol. 2005, 23, 2346-57;Dudley, et al., J. Clin. Oncol. 2008, 26, 5233-39;Riddell, et al., Science 1992, 257, 238-41;Dudley, et al., J. Immunother. 2003, 26, 332-42。REPは14日の期間でTILの1,000倍の拡大をもたらすことができるが、それにはフィーダー細胞として、多くの場合に複数のドナーからの、大過剰の(例えば200倍の)照射した同種異系末梢血単核球(PBMC、単核細胞(MNC)としても知られている)、並びに抗CD3抗体(OKT3)及び高用量のIL-2が必要である。Dudley, et al., J. Immunother. 2003, 26, 332-42。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
[0004] 現在のTIL製造工程は、長さ、経費、無菌性の懸念、及び本明細書中に記載される他の要因によって制限されるため、かかる工程を商業化する可能性は大幅に制限されており、これら及びその他の理由により、現時点では利用できる商業工程は無い。商業規模の製造及び複数の臨床センターのヒト患者に使用する規制当局の承認に適したTIL製造工程及びかかる工程に基づく治療法を提供する必要性が急務である。
【課題を解決するための手段】
【0005】
[0005] 本発明は、TILを拡大培養し、治療用TIL集団を産生するための改善及び/又は短縮方法を提供する。
【0006】
[0006] 本発明は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を治療用TIL集団に拡大培養する方法も提供し、この方法は、
(a) 患者から得られた腫瘍試料を複数の腫瘍断片に処理することにより、患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を得ること;
(b) 腫瘍断片を閉鎖系に加えること;
(c) IL-2を含む細胞培養培地で第1のTIL集団を培養し第2のTIL集団を生じさせることにより第1の拡大培養を実施することであって、第1の拡大培養は、第1のガス透過性表面積を提供する閉鎖型容器内で実施され、第1の拡大培養は、第2のTIL集団を得るため約3~14日間行われ、第2のTIL集団は、第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く、ステップ(b)からステップ(c)への移行は系を開放せずに発生すること;
(d) 第2のTIL集団の細胞培養培地に追加のIL-2、OKT-3、及び抗原提示細胞(APC)を添加することにより第2の拡大培養を実施して第3のTIL集団を生じさせることであって、第3のTIL集団を入手するために第2の拡大培養が約7~14日間実施され、第3のTIL集団は、治療用TIL集団であり、第2の拡大培養は第2のガス透過性表面積を提供する閉鎖型容器で行われ、及びステップ(c)からステップ(d)への移行は系を開放せずに発生すること;
(e) ステップ(d)から得られた治療用TIL集団を回収することであって、ステップ(d)からステップ(e)への移行は、系を開放せずに発生すること;及び
(f) ステップ(e)で回収したTIL集団を輸注バッグに移すことであって、ステップ(e)から(f)への移行は、系を開放せずに発生すること
を含む。
【0007】
[0007] 一部の実施形態において、本方法は、凍結保存プロセスを使用して、ステップ(f)で回収したTIL集団を含む輸注バッグを凍結保存するステップを更に含む。
【0008】
[0008] 一部の実施形態において、凍結保存プロセスは、回収したTIL集団と凍結保存培地との比は比率1:1を使用して実施される。
【0009】
[0009] 一部の実施形態において、抗原提示細胞は末梢血単核球(PBMC)である。一部の実施形態において、PBMCは放射線照射された、且つ同種異系のものである。一部の実施形態において、PBMCはステップ(d)において9~14日目のいずれかに細胞培養物に加えられる。一部の実施形態において、抗原提示細胞は人工抗原提示細胞である。
【0010】
[0010] 一部の実施形態において、ステップ(e)の回収は、膜ベースの細胞処理系を使用して実施される。
(【0011】以降は省略されています)

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