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公開番号2023012508
公報種別公開特許公報(A)
公開日2023-01-25
出願番号2022173334,2018560520
出願日2022-10-28,2017-05-19
発明の名称癌を処置するためのリルゾール、リルゾールプロドラッグまたはリルゾール類似体と免疫療法との併用
出願人バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッド,Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.
代理人個人,個人
主分類A61K 31/428 20060101AFI20230118BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】神経膠芽腫や黒色腫等の癌の処置のための組合せ医薬を提供する。
【解決手段】組合せ医薬は、リルゾールプロドラッグおよびチェックポイント阻害剤を含み、リルゾールプロドラッグが、下記式:
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を有するかまたはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはそれらの複合体であり、チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体および抗PD-L1抗体から選択される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
癌の処置方法であって、該処置を必要とする対象体に有効量のリルゾールおよびチェックポイント阻害剤からなる併用療法を投与することによる、方法。
続きを表示(約 780 文字)【請求項2】
リルゾールおよびチェックポイント阻害剤が、同時にまたは逐次的に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項3】
チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1またはCTLA-4を標的とする、請求項1記載の方法。
【請求項4】
チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、PDR001、MEDI0680、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび「それらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項5】
リルゾールが、リルゾールの類似体もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アノマー、エナンチオマーもしくは水和物の形態である、請求項1記載の方法。
【請求項6】
リルゾールおよびチェックポイント阻害剤の組合せが、他の抗癌標準治療療法と併せてまたは逐次的に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項7】
組合せが、リルゾールおよび抗PD1または抗PD-L1であり、処置される癌が神経膠芽腫である、請求項1記載の方法。
【請求項8】
組合せが、リルゾールおよび抗PD1または抗PD-L1であり、処置される癌が黒色腫である、請求項1記載の方法。
【請求項9】
プロドラッグが、下記式:
JPEG
2023012508000006.jpg
25
88
を有する、請求項5記載の方法。
【請求項10】
リルゾールおよびチェックポイント阻害剤が、少なくとも2.0の60日目のマウス生存比(MSR
60
)を提供する能力を有する、請求項1記載の方法。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、2016年5月20日に出願された米国仮出願番号第62/339,433号の利益を主張する。
続きを表示(約 3,200 文字)【0002】
発明の分野
本発明は、腫瘍学的疾患または癌を処置するために免疫治療剤の治療効果を増強するためのリルゾール、リルゾールの類似体、リルゾールのプロドラッグおよび他の関連リルゾール化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
リルゾール(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール-2-アミン)は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の処置に使用されている医薬品である。最近、リルゾールは、他の臨床的有用性を有することが示されてきた。例えば、総用量100mgで1日2回リルゾールを経口投与することにより、気分障害、不安症、難治性うつ病、強迫性不安症などの精神神経症状および精神神経障害を緩和または処置することができる。同様に、高用量のリルゾールがいくつかの抗癌効果を有する可能性があるという指摘がいくつかあるが、それ自体で治療的抗癌効果を有することが示されていない。
【0004】
近年、免疫系を標的とする多数の抗癌療法が、多くの種類の腫瘍にわたって強力な効力を示している。新たな免疫治療剤を用いて癌を処置するこの進化なアプローチにもかかわらず、多くの患者は、免疫療法による処置に対して完全応答または寛解を示さない。また、特定の併用免疫腫瘍剤は、著しい毒性(主に、自己免疫反応)を有する。免疫腫瘍療法の効果をさらに増大または増強することが緊急に必要とされている。免疫学標的抗癌剤による癌への治療アプローチの例としては、抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、または他の免疫療法またはチェックポイント阻害剤標的が挙げられる。免疫腫瘍標的の他の例としては、以下のものが挙げられる:CTLA4、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4;Ig、免疫グロブリン;LAG3、リンパ球活性化遺伝子3;mAb、モノクローナル抗体;PD-1、プログラム細胞死タンパク質1;PDL、PD-1リガンド;TIM3、T細胞膜タンパク質3、CD40L、A2aR、アデノシンA2a受容体;B7RP1、B7関連タンパク質1;BTLA、BおよびTリンパ球アテニュエーター;GAL9、ガレクチン9;HVEM、ヘルペスウイルス侵入メディエーター;ICOS、誘導性T細胞共刺激分子;IL、インターロイキン;KIR、キラー細胞免疫グロブリン様受容体;LAG3、リンパ球活性化遺伝子3;PD-1、プログラム細胞死タンパク質1;PDL、PD-1リガンド;TGFβ、トランスフォーミング増殖因子β;TIM3、T細胞膜タンパク質3;およびCD27。他の免疫標的としては、以下のものが挙げられる:抗VEGF2モノクローナル抗体(Mab)、抗EGFrMab、IDO1阻害剤、抗B7-H3Mab、抗GITRMab、抗CD137Mab、抗CD20Mab、IL-15スーパーアゴニスト/IL-15Rα-Fc融合タンパク質、抗CXCR4Mab、インターロイキン21、インターロイキン21、抗KIRMab、抗CD27Mab、抗CSF-1RMab、抗CTLA-4MAb+GMCSF、抗CD30MAb、抗LAG3Mab、抗CD19Mab、抗OX40Mab、抗CD73Mab、OX40アゴニスト、または、二特異的分子、免疫系を標的とする小分子、もしくは抗薬物コンジュゲートまたはワクチンを包含する他の薬剤。
【0005】
阻害性チェックポイント分子であるプログラム死1(PD-1)は、T細胞上で発現して末梢免疫応答を制限する。PD-1とその対応するリガンドB7-H1(PD-L1)またはB7-DC(PD-L2)とのライゲーションは、T細胞エフェクター活性化の直接阻害およびT細胞「枯渇」をもたらすことが示されている。PD-L1およびPD-L2は、様々なヒト癌における腫瘍細胞上でアップレギュレートされることが示されており、これは免疫回避の潜在的メカニズムを表している。さらにまた、PD-1の発現は、腫瘍浸潤リンパ球において増加する。抗PD-1は、PD-1の増加を遮断することができるか、またはその効果を変えることができる。
【0006】
リルゾールは、グルタミン酸調節剤として作用することを含む、複数の作用様式を有する。「条件付(conditionally)」必須アミノ酸であるグルタミンは、高分子(macromolecular)合成および腫瘍細胞代謝にとって最も重要であることが示されている。種々の固形悪性腫瘍は、グルタミンをグルタミン酸に変換するリン酸依存性グルタミナーゼ(GLS)を過剰発現することが示されており、癌代謝におけるグルタミンの役割をさらに強調している。しかしながら、グルタミン酸は、重要な窒素「廃棄物」バンクであり、種々の細胞代謝経路において重要である。このように、免疫細胞に対するグルタミン/グルタミン酸レベルの低下は、増殖およびエフェクター機能を低下させ、抗腫瘍免疫媒介応答を制限し得る。リルゾールのようなグルタミン調節剤は、疾患を処置するために免疫経を標的とする抗癌剤との併用療法の一部として有効であり得る。特に、リルゾールのようなグルタミン酸調節剤は、癌のような増殖性疾患を処置するために、免疫治療剤、例えば特定の抗癌剤と併用される。リルゾールの類似体もまた、同様の効果を有し得る。
【0007】
他の多数のグルタミン酸調節剤が知られている。これらとしては、メマンチン、n-アセチルシステイン、アマンタジン、トピラマート、プレガバリン、ラモトリギン、ケタミン、s-ケタミン、AZD8108、AZD6765、BHV-4157、デキストロメトルファン、AV-101、CERC-301、GLY-13、およびそれらのプロドラッグまたは類似体が挙げられるが、これらに限定されない。これらのグルタミン酸調節剤としては、また、NMDA受容体アンタゴニスト、カイニン酸(kainite)受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体、または興奮性アミノ酸トランスポーターもしくは小胞グルタミン酸輸送を標的とする薬剤も挙げられるが、これらに限定されない。これらのグルタミン酸調節剤は、グルタミン/グルタミン酸レベルの減少を引き起こし得るか、または興奮性アミノ酸輸送体の発現を増加させることによってグルタミン酸の循環を増加させて、増殖およびエフェクター機能の減少を減少させ得る。
【0008】
同時または逐次提供される、リルゾール(または関連化合物)を免疫療法剤または他の抗癌薬と併用する併用療法は、優れた癌処置特性を有し得る。実際、相乗効果が存在し得る。したがって、本発明は、このような組合せに関する。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、疾患、特に癌を処置するために、グルタミン酸調節剤および免疫療法剤を有する併用免疫療法を使用する。好ましいグルタミン酸調節剤は、リルゾールであり、好ましい免疫療法剤は、抗PD-1のようなチェックポイント阻害剤である。グルタミン酸調節剤は、癌細胞を免疫治療剤のような抗癌剤に対してより感受性にすると考えられる。
【0010】
グルタミン酸調節剤は、経口的に、舌下に、皮下的に、または他の送達手段で投与され得る。グルタミン酸調節剤は、体内で薬剤を放出するプロドラッグ、持続放出ビヒクル、遅延放出ビヒクル、または他の好適な送達形態であり得る。グルタミン酸調節剤および免疫療法剤は、同時にまたは逐次送達され得る。薬剤が逐次送達される場合、どちらかの薬剤が最初に投与されてよく、時差(separation of time)は、他の薬剤の投与を開始する前に1つの薬剤の投与を完全に終了するか、またはそれらはやがて混ざり合うことができることを含み得る。
(【0011】以降は省略されています)

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