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公開番号2022176381
公報種別公開特許公報(A)
公開日2022-11-25
出願番号2022162603,2018102760
出願日2022-10-07,2018-05-29
発明の名称乳がんまたは胃がんの治療のための抗体-薬物複合体
出願人国立研究開発法人理化学研究所,株式会社伏見製薬所,国立研究開発法人国立がん研究センター
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類A61K 47/68 20170101AFI20221117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】抗HER2抗体と抗がん剤の抗体-薬物複合体を含む乳がんまたは胃がん治療剤の提
供。
【解決手段】抗HER2抗体に抗がん剤がカテプシン切断型リンカーであるバリン-シトルリ
ン(Val-Cit)ペプチドリンカーおよび糖鎖を介して付加されており、細胞中でカテプシン
によりリンカーが切断され、抗がん剤が放出される、抗体-薬物複合体。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
抗HER2抗体に抗がん剤がカテプシン切断型リンカーであるバリン-シトルリン(Val-Cit)
ペプチドリンカーおよび糖鎖を介して付加されており、細胞中でカテプシンによりリンカ
ーが切断され、抗がん剤が放出される、抗体-薬物複合体。
続きを表示(約 450 文字)【請求項2】
抗がん剤がアウリスタチンである、請求項1記載の抗体-薬物複合体。
【請求項3】
アウリスタチンが、monomethyl auristatin E (MMAE)、monomethyl auristatin D (MMA
D)およびmonomethyl auristatin F (MMAF)からなる群から選択される、請求項2に記載の
抗体-薬物複合体。
【請求項4】
抗HER2抗体が均一糖鎖構造を有する糖鎖改変した抗体である、請求項1~3のいずれか
1項に記載の抗体-薬物複合体。
【請求項5】
抗体がトラスツズマブである、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体-薬物複合体

【請求項6】
請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体-薬物複合体を含む、乳がんまたは胃がん治
療剤。
【請求項7】
他の抗がん剤と併用される、請求項6記載の乳がんまたは胃がん治療剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、乳がんまたは胃がんの治療のための抗体-薬物複合体に関する。
続きを表示(約 2,200 文字)【背景技術】
【0002】
均一な抗体-薬物複合体の作製を行うために、抗体と薬物を結合させるリンカーの開発
など様々な手法が試みられている(非特許文献1等を参照)。多くは、リジンアミノ基への
カルボン酸との縮合によるアミド結合形成、あるいは、システインのスルフヒドリル基と
マレイミドのマイケル付加反応、ジスルフィド結合形成反応を介しての結合形成により、
薬物が抗体側に結合される。抗体は、複数のリジン、システインを含むので、薬物結合の
位置と数を制御することができず、不均一になる。また、可変部位のリジンやシステイン
に薬物が結合すると、抗原への結合能力が低下する。
【0003】
アミノ基は、抗体に約90含まれており、そのうちの30は、容易に修飾されることが
知られている。ヒトIgG1の場合、鎖間ジスルフィド結合は4つあり、その結合を担うシス
テインは8個存在する。従って、アミノ基やチオール基を介した修飾を行うと、多くの異
性体を生じることになる。特に、正電荷を有するリジン側鎖は通常抗体の分子表面に存在
するために、疎水性の高い薬物をリジン残基を介して結合させると、薬物動態や体内クリ
アランスに影響を与え得るため、リジン残基を利用した薬物導入は回避されることが多い

【0004】
また、抗体の一部のアミノ酸残基をアジド基のような官能基をもつ非天然型アミノ酸に
置換する方法もあるが、抗体をin vitro protein synthesis により発現させる労力が必
要である(非特許文献2等を参照)。
【0005】
また、ある特定のペプチド配列を用いて、sortase A, transglutaminase, formylglyci
ne converting enzyme を用いて部位特異的に薬物を結合することもできる。それぞれ、L
eu-Pro-X-Thr-Gly (X = 任意のアミノ酸)、Leu-Leu-Gln-Gly-Ala を認識する。しかしタ
ンパク質に該当する配列が存在しない場合には、付加できない(非特許文献3等を参照)

【0006】
一方で、抗体はAsn297位に普遍的にN-結合型糖鎖を持つ。N-結合型糖鎖はその複雑な生
合成過程から微細構造が少しずつ異なる。抗体医薬において、糖鎖構造が活性に影響を及
ぼすことが知られているが(非特許文献4等)、抗体作製時に糖鎖構造を均一にすることは
困難である。
【0007】
特異的に反応する部位を持つ修飾糖ユニットを糖供与体として、改変したガラクトース
転移酵素、シアル酸転移酵素を用いて、糖ユニットをひとつずつ延長する糖転移酵素を用
いて、抗体の糖鎖部に薬物を結合させる手法も用いられるが、糖鎖構造が不均一であるた
めに、最終的な抗体-薬物複合体が不均一になったり、複数回の糖鎖伸長反応が必要であ
ったりする問題点がある(非特許文献5等を参照)。また、非ヒト型糖鎖を排除すること
はできない。また、薬物と特異的に反応可能である修飾基を持つ糖供与体である糖ヌクレ
オチドの合成は数工程必要であり、全収率は高くなく、中間体などは不安定である。
【0008】
また、糖鎖の水酸基をNaIO
4
により酸化開裂して、アルデヒド基を創出し、ヒドラジド
と反応させて、位置特異的に反応させることも行われている。しかしながら、糖鎖構造が
不均一であることから、結合の数を制御することはできない。また、トリプトファン、シ
ステイン、メチオニンなど酸化に不安定な官能基を含むアミノ酸残基に対する影響は無視
できない(非特許文献6等を参照)。
【0009】
細胞内の代謝を利用して、官能基修飾したフコースなどを導入し、抗体糖鎖に修飾フコ
ースを導入することが可能である。フコースの官能基を利用して、部位特異的に薬物を結
合することが可能である(非特許文献7等を参照)。
【0010】
上記の問題点を解決するために、抗体にもともと存在する糖鎖をAsnに結合しているN-
アセチルグルコサミン1残基のみを残して切断し(糖鎖微細構造、非ヒト型糖鎖は消失す
る)、一挙に特異的反応を起こすような官能基(例えば、アジド基)を持つ、均一な構造
のヒト型糖鎖を改変糖加水分解酵素を用いて転移させる(糖鎖部分が均一となる)。特異
的反応をおこす官能基(例えば、アジド基)と反応する官能基を結合した薬物を付加する
と、均一構造を持つタンパク質-薬物複合体を作製できる。糖鎖は普遍的なタンパク質修
飾であるので、sortaseやtransglutaminaseのような酵素が要求する特定のアミノ酸配列
を必要とすることなく、コンジュゲートが可能である。改変糖加水分解酵素を用いてアジ
ド基などの官能基をもつ糖鎖を抗体に導入した例も存在する(非特許文献8等を参照)。
(【0011】以降は省略されています)

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