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公開番号2022176378
公報種別公開特許公報(A)
公開日2022-11-25
出願番号2022162516,2018543209
出願日2022-10-07,2017-03-01
発明の名称インフルエンザウイルスに対する汎遺伝子型薬剤及びその使用方法
出願人ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー
代理人個人,個人
主分類A61K 31/712 20060101AFI20221117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】インフルエンザウイルスに対する汎遺伝子型薬剤及びその使用方法の提供。
【解決手段】試料中のインフルエンザA型ウイルスの阻害方法が提供される。方法の態様は、PSL2モチーフを有するウイルスRNA(vRNA)を含む試料を、PSL2モチーフに特異的に結合してインフルエンザA型ウイルスを阻害する有効量の薬剤と接触させることを含む。対象におけるインフルエンザA型ウイルス感染の治療または予防方法も提供される。細胞中のインフルエンザA型ウイルスを阻害する能力についての候補薬剤のスクリーニング方法もまた提供され、この方法は、試料を候補薬剤と接触させることと、その候補薬剤がvRNAのPSL2モチーフに特異的に結合するかを決定することとを含む。主題の方法において用途を見出すPB2 vRNA領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含む化合物及び薬学的組成物もまた提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
相互参照
本願は、2016年3月2日に出願された米国仮特許出願第62/302,548号の利益を主張し、この出願は、その全体において本明細書に参照により組み込まれる。
続きを表示(約 8,300 文字)【背景技術】
【0002】
インフルエンザA型ウイルス(IAV)は、世界中で顕著な罹患及び死亡を引き起こすセグメント化RNAウイルスである。全ての現在承認されているIAV抗ウイルス薬は、ウイルスタンパク質に対して標的化され、サブタイプが限られ、全ての薬物クラスメンバーに対して上昇する抗ウイルス耐性が課題となっている。
【0003】
IAVゲノムは、最小14個の既知のウイルスタンパク質をコードする8個の一本鎖ネガティブセンスウイルスRNA(vRNA)セグメントからなる。vRNAは、核タンパク質(NP)ならびに、PB2、PB1、及びPAタンパク質を含む、ヘテロトリマーポリメラーゼ複合体と共に、完全ウイルスリボ核タンパク質(vRNP)を形成する。完全に感染性となるには、IAVビリオンは、各セグメントのvRNPの少なくとも1つを組み込まなければならない。各vRNPは、少なくとも1つの他のパートナーと相互作用し、パッケージングプロセスを誘導すると仮定されるセグメント間RNA-RNA及び/またはタンパク質-RNA相互作用により維持される可能性が高い超分子複合体を形成する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本開示の態様は、ゲノムセグメントPB2の5’パッケージングシグナル領域内で、パッケージングステムループ2(PSL2)と呼ばれる、IAVのRNA構造要素を破壊するように設計された汎遺伝子型組成物を提供する。PSL2構造の破壊は、IAVを劇的に阻害する。PSL2は、全ての試験されたインフルエンザA型サブタイプにわたり保存される。
【0005】
試料中のインフルエンザA型ウイルスの阻害方法が提供される。方法の態様は、PSL2モチーフを有するウイルスRNA(vRNA)を含む試料を、PSL2モチーフに特異的に結合してインフルエンザA型ウイルスを阻害する有効量の薬剤と接触させることを含む。いくつかの場合では、vRNAは、ビリオンまたは細胞から単離される。いくつかの場合では、vRNAは、ビリオン中にある。いくつかの場合では、vRNAは、感染細胞中にある。対象におけるインフルエンザA型ウイルス感染の治療または予防方法も提供される。細胞中のインフルエンザA型ウイルスを阻害する能力についての候補薬剤のスクリーニング方法もまた提供され、この方法は、試料を候補薬剤と接触させることと、その候補薬剤がvRNAのPSL2モチーフに特異的に結合するかを決定することとを含む。主題の方法において用途を見出すPB2 vRNA領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含む化合物及び薬学的組成物もまた提供される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
PB2 vRNA領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド化合物であって、前記領域が、前記PB2 vRNAの5’末端コード領域の(-)センス表記中のヌクレオチド34~87を含む、オリゴヌクレオチド化合物、またはその塩。
(項目2)
前記PB2 vRNAの領域のパッケージングステムループ2(PSL2)モチーフの領域と相補的な少なくとも8個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホルアミデート、及びチオホスホルアミデート結合から選択されるヌクレオシド間結合を含む、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記オリゴヌクレオチドが、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチドを含む、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記オリゴヌクレオチドが、
5’ ACCAAAAGAAT 3’(配列番号45)、
5’ TGGCCATCAAT 3’(配列番号46)、
5’ TAGCATACTTA 3’(配列番号47)、
5’ CCAAAAGA 3’(配列番号48)、
5’ CATACTTA 3’(配列番号49)、
5’ CAGACACGACCAAAA 3’(配列番号50)、
5’ TACTTACTGACAGCC 3’(配列番号51)、
5’ AGACACGACCAAAAG 3’(配列番号52)、
5’ ACCAAAAGAAT 3’(配列番号53)、
5’ TGGCCATCAAT 3’(配列番号54)、
5’ TAGCATACTTA 3’(配列番号55)、
5’ CGACCAAAAGAATTC 3’(配列番号56)、
5’ CGACCAAAAGAATTC 3’(配列番号57)、
5’ GATGGCCATCAATTA 3’(配列番号58)、
5’ GATGGCCATCAATTA 3’(配列番号59)、
5’ TCTAGCATACTTACT 3’(配列番号60)、
5’ TCTAGCATACTTACT 3’(配列番号61)、
5’ GAATTCGGATGGCCA 3’(配列番号62)、
5’ GGCCATCAATTAGTG 3’(配列番号63)、
5’ TTCGGATGGCCATCA 3’(配列番号64)、
5’ AGCCAGACAGCGA 3’(配列番号65)、及び
5’ GACAGCCAGACAGCA 3’(配列番号66)から選択される配列を含む、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のデオキシリボヌクレオチドユニットを含み、RNaseを動員することができる、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記オリゴヌクレオチドが、
LNA1:5’ AccAaaAGaaT 3’(配列番号67)、
LNA2:5’ TggCcATcaaT 3’(配列番号68)、
LNA3:5’ TagCAtActtA 3’(配列番号69)、
LNA4:5’ CCAAAAGA 3’(配列番号70)、
LNA5:5’ CATACTTA 3’(配列番号71)、
LNA6:5’ CagaCaCGaCCaaAA 3’(配列番号72)、
LNA7:5’ TAcTtaCTgaCagCC 3’(配列番号73)、
LNA8:5’ AGACacgaccaAAAG 3’(配列番号74)、
LNA9:5’ TACTtactgacaGCC 3’(配列番号75)、
LNA9.2:5’ TACttactgacAGCC 3’(配列番号76)、
LNA10:5’ ACCaaaagAAT 3’(配列番号77)、
LNA11:5’ TGGccatcAAT 3’(配列番号78)、
LNA12:5’ TAGcatacTTA 3’(配列番号79)、
LNA13:5’ CgacCAaaAGaattC 3’(配列番号80)、
LNA14:5’ CGACcaaaagaATTC 3’(配列番号81)、
LNA15:5’ GaTGgCcATcaAttA 3’(配列番号82)、
LNA16:5’ GATGgccatcaATTA 3’(配列番号83)、
LNA17:5’ TcTAgCaTActTacT 3’(配列番号84)、
LNA18:5’ TCTAgcatactTACT 3’(配列番号85)、
LNA19:5’ GAAttcggatgGCCA 3’(配列番号86)、
LNA20:5’ GGCCatcaattaGTG 3’(配列番号87)、
LNA21:5’ TTCGgatggccaTCA 3’(配列番号88)、
LNA22:5’ AGCCagacagCGA 3’(配列番号89)、
LNA23:5’ GACAgccagacaGCA 3’(配列番号90)、
LNA9.G74C:5’ TACTtactgacaGTC 3’(配列番号91)、及び
LNA9.T80C:5’ TACTtaccgacaGCC 3’(配列番号92)から選択される配列を含み、
大文字がLNAヌクレオチドを示し、小文字がDNAヌクレオチドを示す、項目5に記載の化合物。
(項目8)
細胞中のインフルエンザA型ウイルスの阻害方法であって、
PSL2モチーフを有するウイルスRNA(vRNA)を含む試料を、前記PSL2モチーフに特異的に結合して前記インフルエンザA型ウイルスを阻害する有効量の薬剤と接触させることを含む、方法。
(項目9)
前記薬剤が、項目1に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記試料を薬剤と接触させることが、前記ウイルスの少なくとも2log
10
の力価損失をもたらし、前記薬剤が、前記vRNAの前記PSL2モチーフの全体的な構造を破壊する、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記vRNAが、ビリオンまたは細胞から単離される、項目8に記載の方法。
(項目12)
対象におけるインフルエンザA型ウイルス感染の治療または予防方法であって、
それを必要とする対象に、ウイルスRNA(vRNA)のPSL2モチーフに特異的に結合する有効量の活性剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
(項目13)
前記活性剤が、PB2 vRNAの領域と相補的な少なくとも8個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む化合物である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記薬剤が、項目1に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記対象が、インフルエンザA型ウイルス感染の危険性があり、前記オリゴヌクレオチド化合物の前記投与が、前記対象を感染に対して1週間以上(例えば、2週間以上、3週間以上、1か月以上、2か月以上、3か月以上、等)保護する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記投与が、有効用量の前記オリゴヌクレオチド化合物の1週間に1回、2週間に1回、または1か月に1回の投与を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記薬学的組成物が、第2のオリゴヌクレオチド活性剤及び抗ウイルス薬から選択される追加の活性剤をさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記対象が、インフルエンザA型ウイルス感染またはその疑いがあると診断される、項目12に記載の方法。
【0006】
当業者であれば、下に記載される図面が例示目的のみのためのものであることを理解するであろう。図面は、本教示の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【0007】
野生型PB2(配列番号1)、ならびにパッケージング変異体vRNA、PB2m757(配列番号2)、m745(配列番号3)、1918パンデミック(H1N1)(配列番号4)、高病原性鳥(H5M=N1)(配列番号5)、及び2009豚(H1N1)(配列番号6)のRNA二次構造を描写する。
野生型PB2(配列番号1)、ならびにパッケージング変異体vRNA、PB2m757(配列番号2)、m745(配列番号3)、1918パンデミック(H1N1)(配列番号4)、高病原性鳥(H5M=N1)(配列番号5)、及び2009豚(H1N1)(配列番号6)のRNA二次構造を描写する。
野生型PB2(配列番号1)、ならびにパッケージング変異体vRNA、PB2m757(配列番号2)、m745(配列番号3)、1918パンデミック(H1N1)(配列番号4)、高病原性鳥(H5M=N1)(配列番号5)、及び2009豚(H1N1)(配列番号6)のRNA二次構造を描写する。
野生型PB2(配列番号1)、ならびにパッケージング変異体vRNA、PB2m757(配列番号2)、m745(配列番号3)、1918パンデミック(H1N1)(配列番号4)、高病原性鳥(H5M=N1)(配列番号5)、及び2009豚(H1N1)(配列番号6)のRNA二次構造を描写する。
野生型PB2(配列番号1)、ならびにパッケージング変異体vRNA、PB2m757(配列番号2)、m745(配列番号3)、1918パンデミック(H1N1)(配列番号4)、高病原性鳥(H5M=N1)(配列番号5)、及び2009豚(H1N1)(配列番号6)のRNA二次構造を描写する。
野生型PB2(配列番号1)、ならびにパッケージング変異体vRNA、PB2m757(配列番号2)、m745(配列番号3)、1918パンデミック(H1N1)(配列番号4)、高病原性鳥(H5M=N1)(配列番号5)、及び2009豚(H1N1)(配列番号6)のRNA二次構造を描写する。
パネルA及びBは、全長PB2 vRNAの反応性を描写する。
パッケージング欠損変異、PB2m744b(配列番号8)、PB2m745(配列番号9)、PB2m55c(配列番号10)、及びPB2m757(配列番号11)による、野生型反応性(配列番号7)の破壊を描写する。
パッケージング欠損変異、PB2m744b(配列番号8)、PB2m745(配列番号9)、PB2m55c(配列番号10)、及びPB2m757(配列番号11)による、野生型反応性(配列番号7)の破壊を描写する。
パッケージング欠損変異、PB2m744b(配列番号8)、PB2m745(配列番号9)、PB2m55c(配列番号10)、及びPB2m757(配列番号11)による、野生型反応性(配列番号7)の破壊を描写する。
パッケージング欠損変異、PB2m744b(配列番号8)、PB2m745(配列番号9)、PB2m55c(配列番号10)、及びPB2m757(配列番号11)による、野生型反応性(配列番号7)の破壊を描写する。
パッケージング欠損変異、PB2m744b(配列番号8)、PB2m745(配列番号9)、PB2m55c(配列番号10)、及びPB2m757(配列番号11)による、野生型反応性(配列番号7)の破壊を描写する。
PSL2構造を含有するヌクレオチド配列の保存を描写する。
PSL2RNA二次構造(図5C、配列番号12)の2次元Mutate-and-Map分析を描写する。
PSL2RNA二次構造(図5C、配列番号12)の2次元Mutate-and-Map分析を描写する。
PSL2RNA二次構造(図5C、配列番号12)の2次元Mutate-and-Map分析を描写する。
PSL2RNA二次構造(図5C、配列番号12)の2次元Mutate-and-Map分析を描写する。
パネルA~Bは、以前に記載されたPR8PB2変異体(パネルA、配列番号13)に対する補償的変異の設計を描写する。
パネルA~Dは、PR8PB2 vRNAの単一高度保存コドン(パネルA、配列番号14~15、パネルB、配列番号16~23、上から下)の同義的変異を描写する。
PB2パッケージング変異体用語体系及び対応する変異の部位を示す表を描写する。
PSL2構造、PB2m731(配列番号24)、PB2m751(配列番号25)、及びPB2m748(配列番号26)に対する同義的変異の効果を描写する。
PSL2構造、PB2m731(配列番号24)、PB2m751(配列番号25)、及びPB2m748(配列番号26)に対する同義的変異の効果を描写する。
PSL2構造、PB2m731(配列番号24)、PB2m751(配列番号25)、及びPB2m748(配列番号26)に対する同義的変異の効果を描写する。
パネルA~Iは、ウイルスパッケージング及び力価に対するPR8PB2パッケージング欠損変異体における補償的変異の効果を描写する。
パネルA~Dは、PB2パッケージング欠損及び補償的変異体パートナー(パネルB、配列番号27)の多次元化学マッピングを描写する。
パネルa~tは、2次元Mutate-Map-Rescue分析を描写する。
2次元Mutate-Map-Rescue変異体についてのプライマー配列の設計を描写する。配列は、配列番号28~43、上から下に対応する。
パネルA~Bは、パッケージング欠損ウイルスがインビボで弱毒化されることを描写する。
パネルA~Dは、PSL2RNA構造(パネルA、配列番号44)を標的とするロックド核酸の抗ウイルス活性を描写する。
LNA-RNA結合についての分析を描写する。
LNA-RNA結合についての分析を描写する。
パネルA~Bは、単回用量の例示的な化合物LNA9の鼻腔内投与後の時間に伴うマウスの生存及び体重減少パーセントを示す。
パネルA~Dは、薬物圧力下での連続継代後のオセルタミビルに対するインフルエンザウイルスの感受性を示す。
パネルA~Cは、薬物圧力下での連続継代後のウイルス及び薬物耐性ウイルスを含む、例示的な化合物LNA9に対するインフルエンザウイルスの感受性を示す。
【発明を実施するための形態】
【0008】
定義
例示的な実施形態についてより詳細に説明する前に、下記の定義を記載し、説明において使用される用語の意味及び範囲を例示及び定義する。
【0009】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。Singleton,et al.,DICTIONARY OF MICROBIOLOGY
AND MOLECULAR BIOLOGY,2D ED.,John Wiley
and Sons,New York(1994)、及びHale&Markham,THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY,Harper Perennial,N.Y.(1991)は、当業者に、本明細書で使用される用語の多くの一般的な意味を提供する。それでも、特定の用語は、明瞭さ及び参照しやすさのために、下に定義する。
【0010】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈で特に明記されない限り、複数の参照物を含むことに留意しなければならない。例えば、「プライマー(a primer)」という用語は、1つ以上のプライマー、すなわち、単一のプライマー及び複数のプライマーを指す。請求項はいずれかの任意の要素を除外するように記載され得ることに、さらに留意されたい。このようなものとして、この記述は、請求項要素の列挙に関連した「単独で」、「のみ」、等のような排他的な用語の使用、または「消極的な」限定の使用ための先行詞として機能することが意図される。
(【0011】以降は省略されています)

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