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公開番号2022176377
公報種別公開特許公報(A)
公開日2022-11-25
出願番号2022162509,2020514270
出願日2022-10-07,2018-09-11
発明の名称レシニフェラトキシンの製剤
出願人ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド,Sorrento Therapeutics, Inc.
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 9/08 20060101AFI20221117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】いかなる有機溶媒(エタノールなど)も含有せず、依然としてRTX分子を溶液中に維持する、投与のためのRTXの製剤を開発する。
【解決手段】本開示は、比較的小さい体積への注射可能な投与のための、RTXの非アルコール製剤を提供し、この製剤は、約10μg/mL~約200μg/mLのRTXを、1.0~1.3の比重を維持するために十分な単糖または糖アルコールを有する製剤中に含有する。RTXは、水性緩衝溶液(食塩水を含み、約6.5~約7.5のpHを有し、そして酸化防止剤を含有する)中の、PEG(0~40%)、ポリソルベート(0~5%)およびシクロデキストリン(0~5%)のうちの少なくとも1つ、または混合物中に、可溶化され得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
関連出願の引用
本願は、2017年9月11日に出願された米国仮出願第62/556,824号の優先権の利益を主張する。この米国仮出願は、その全内容が本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本開示は、投与のための、より毒性が低いレシニフェラトキシン(RTX)の製剤を提供する。RTXは、極度に水不溶性の化合物であるので、本開示の製剤は、高濃度のRTX活性成分を製剤中に提供し、ここで非常に少量の液体が、例えば、髄腔内、神経節内、神経節周囲、心膜または関節窩内(関節内)に注射され得る。より特定すると、本開示は、可溶化成分、単糖または糖アルコール、食塩水(saline)緩衝液、およびRTXを含有する、RTXのアルコールを含まない製剤を提供する。
続きを表示(約 4,200 文字)【背景技術】
【0002】
背景
一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1(TrpV1)または(バニロイド受容体-1(VR1))は、侵害受容一次求心性ニューロンにおいて顕著に発現される、多量体のカチオンチャネルである(Caterina et al.(1997)Nature 389:816-824;Tominaga et al.(1998)Neuron 531-543)。TrpV1の活性化は、代表的に、神経終末において、疼痛性の熱を加えることにより起こり、そして特定の型の炎症刺激の間に上方調節される。末梢組織における、化学的アゴニストによるTrpV1の活性化は、カルシウムチャネルの開口、および疼痛の感覚の導入をもたらす(Szalllasi et al.(1999)Mol.Pharmacol.56:581-587)。しかし、特定のTrpV1アゴニストの、TrpV1を発現するニューロンの細胞体(神経節)への直接の適用は、カルシウムチャネルを開口させ、そしてプログラム細胞死(「アポトーシス」)をもたらす事象のカスケードを誘発する(Karai et al.(2004)Journal of Clinical Investigation.113:1344-1352)。
RTXは、TrpV1アゴニストとして公知であり、そしてカプサイシン(トウガラシの刺激性の主成分)の非常に強力なアナログとして働く。RTXは、Eurphorbiaの特定の種から単離された三環系ジテルペンである。ホモバニリル基が、カプサイシンの重要な構造的特徴であり、そしてレシニフェラトキシンを代表的なホルボール関連化合物から区別する、最も顕著な特徴である。天然に存在する、すなわちネイティブのRTXは、下記の構造:
TIFF
2022176377000001.tif
44
71
を有する。
【0003】
RTXおよびアナログ化合物(例えば、チニアトキシンおよび他の化合物(ジテルペンの20-ホモバニリルエステル、例えば12-デオキシホルボール13-フェニルアセテート20-ホモバニレートおよびメゼレイン20-ホモバニレート))は、米国特許第4,939,194号;同第5,021,450号;および同第5,232,684号に記載されている。他のレシニフェラトキシン型ホルボイドバニロイドもまた同定されている(Szallasi et al.(1999)Brit.J.Phrmacol.128:428-434)。
【0004】
米国特許第8,338,457号(その開示は、本明細書中に参考として援用される)において、RTXは、1mg/mLのRTX、10%のエタノール、10%のTween 80および80%の生理食塩水(normal saline)を含有するストック製剤から、0.9%の食塩水で希釈された。注射されたビヒクルは、0.9%の食塩水を希釈剤として使用した、RTXストック製剤の1:10の希釈物であった。従って、以前の注射剤は、疎水性のRTX分子をエタノールに溶解させ、そしてその製剤を、約1~2%(v/v)のエタノールと一緒に直接、神経節内に注射した。しかし、エタノール(または他の有機溶媒)を、脳、脊髄(硬膜下)または神経節内に直接注射することは、得策ではない。なぜなら、これらの化合物は、これらが接触するあらゆる細胞を非特異的に殺傷し得、そして神経は特に敏感であるからである。従って、いかなる有機溶媒(エタノールなど)も含有せず、依然としてRTX分子を溶液中に維持する、投与のためのRTXの製剤を開発することが、当該分野において必要とされている。本開示は、このような非アルコール製剤を達成するためになされた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
米国特許第4,939,194号明細書
米国特許第5,021,450号明細書
米国特許第5,232,684号明細書
米国特許第8,338,457号明細書
【非特許文献】
【0006】
Caterina et al.(1997)Nature 389:816-824
Tominaga et al.(1998)Neuron 531-543
Szalllasi et al.(1999)Mol.Pharmacol.56:581-587
Karai et al.(2004)Journal of Clinical Investigation.113:1344-1352
Szallasi et al.(1999)Brit.J.Phrmacol.128:428-434
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要
本開示は、比較的小さい体積への注射可能な投与のための、RTXの非アルコール製剤を提供し、この製剤は、約10μg/mL~約200μg/mLのRTXを、1.0~1.3の比重を維持するために十分な単糖または糖アルコールを有する製剤中に含有する。RTXは、水性緩衝溶液(食塩水を含み、約6.5~約7.5のpHを有し、そして酸化防止剤を含有する)中の、PEG(0~40%)、ポリソルベート(0~5%)およびシクロデキストリン(0~5%)のうちの少なくとも1つ、または混合物中に、可溶化され得る。
【0008】
好ましくは、この製剤は、約25~50μg/mLのRTXを含有する。好ましくは、この単糖または糖アルコールは、デキストロース、マンニトール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。好ましくは、この可溶化剤は、ポリソルベート(20、60または80)、ポリエチレングリコール(PEG100、200 300 400または600)、シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。好ましくは、この緩衝液は、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。好ましくは、この製剤は、酸化防止剤をさらに含有する。より好ましくは、この酸化防止剤は、アスコルビン酸、クエン酸、重硫酸カリウム、重硫酸ナトリウム アセトン重硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
RTXの非アルコール製剤であって、可溶化剤中に可溶化された約10μg/mL~約200μg/mLのRTX、単糖または糖アルコール、および緩衝溶液を含有し、該製剤は、約6.5~約7.5のpHを有する、RTXの非アルコール製剤。
(項目2)
前記可溶化剤は、PEG、ポリソルベートおよびシクロデキストリン、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目3)
前記製剤は、約25~50μg/mLのRTXを含有する、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目4)
前記単糖または糖アルコールは、デキストロースおよびマンニトール、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目5)
前記食塩水緩衝液は、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目6)
酸化防止剤をさらに含有する、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目7)
前記酸化防止剤は、アスコルビン酸、クエン酸、重硫酸カリウム、重硫酸ナトリウム アセトン重硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、およびメタ重亜硫酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目6に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目8)
前記可溶化剤は、PEG(0~40%)、ポリソルベート(0~5%)およびシクロデキストリン(0~5%)、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目2に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目9)
ポリソルベート80に可溶化された約10μg/mL~約200μg/mLのRTX、デキストロース、およびリン酸緩衝溶液を含有し、約6.5~約7.5のpHを有する、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目10)
0.03%v/vのポリソルベート80に可溶化された200μg/mLのRTX、0.05%w/vのデキストロース、および30mMのリン酸緩衝溶液を含有し、約7.2のpHを有する、項目9に記載のRTXの非アルコール製剤。
【発明を実施するための形態】
【0009】
詳細な説明
定義
「神経節内投与」とは、神経節の内部への投与である。神経節内投与は、神経節内への直接の注射により達成され得、そしてまた、選択的神経根注射、または神経節周囲投与(化合物が、神経の周囲の結合組織の筒(sleeve)を避け、そして神経節に、脊柱のすぐ外側の神経根から入る)を含む。しばしば、神経節内投与は、標的神経節および投与の領域を可視化するために、画像化技術(例えば、MRIまたはX線造影用の色素または薬剤を使用する)と一緒に使用される。投与体積は、神経節への直接投与のためのおよそ50μlから、神経節の周囲への神経節周囲投与のための2mlまでの範囲である。
【0010】
用語「くも膜下腔」または脳脊髄液(CSF)空間は、共通の語法を組み込み、軟膜とくも膜との間の、CSFを含む解剖学的空間をいう。
(【0011】以降は省略されています)

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