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公開番号2022176374
公報種別公開特許公報(A)
公開日2022-11-25
出願番号2022162426,2019520869
出願日2022-10-07,2017-10-18
発明の名称抗体構築物
出願人インベンラ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/00 20060101AFI20221117BHJP(有機化学)
要約【課題】高レベル発現および効率的な精製が可能な抗体プラットフォーム、特に、研究および治療現場の両方で直接適用性がある多重特異性抗体の製造能力を向上させる多重特異性抗体プラットフォームを提供する。
【解決手段】本発明者らは、様々な新規多価抗体構築物を設計した。これらの多価結合分子の構成は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、および四重特異性構築物の抗原結合部位を一緒に形成するコグネートポリペプチド鎖のハイフィデリティ対形成を駆動する。結合分子は、in vitro無細胞翻訳系および哺乳類一過性トランスフェクション系を含む従来の抗体発現系を使用して容易に発現され、CH1親和性樹脂を用いて単一ステップで精製することができる。
【選択図】図6
特許請求の範囲【請求項1】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、35 USC 119(e)の下、同時係属の2017年9月7日出願の米国仮特許出願第62/555,498号、2017年8月24日出願の米国仮特許出願第62/549,894号、2016年10月19日出願の米国仮特許出願第62/410,054号の利益を主張し、その開示は、本明細書にその全体が参照により援用される。
続きを表示(約 2,700 文字)【0002】
2.配列表
本出願は、EFS-Webを介して提出され、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、配列表を含む。前記ASCIIの写しは、2017年X月X日に作成され、XXXXXUS_sequencelisting.txtと名付けられ、大きさはX,XXX,XXXバイトである。
【背景技術】
【0003】
3.背景
抗体は、医療分野における非常に貴重なツールである。特に、科学研究および医療診断における役割を含むモノクローナル抗体の重要性は、数十年にわたって広く認識されてきた。しかし、抗体の全潜在能力、特に治療剤として使用の成功は、アダリムマブ(Humira)、リツキシマブ(Rituxan)、インフリキシマブ(Remicade)、ベバシズマブ(Avastin)、トラスツズマブ(Herceptin)、ペンブロリズマブ(Keytruda)、およびイピリムマブ(Yervoy)の治療法の成功によって示されるように、つい最近、実証された。これらの臨床での成功に続き、抗体治療への関心は、おそらく増加する一方であろう。したがって、研究薬物開発およびその下流にある臨床現場の両方で、抗体の効率的な生成および作製が当技術分野で必要とされている。
【0004】
抗体治療分野で活発な研究の領域は、多重特異性抗体、つまり、複数の標的を認識するように操作された単一抗体の設計および使用である。これらの抗体は、治療的制御をより高める将来的見込みを提供する。例えば、多くの抗体治療、特に抗体に基づく免疫治療の場合に付随するオフターゲット効果を低減するために、標的特異性を改善する必要性が存在する。加えて、多重特異性抗体は、特に免疫治療の状況において、複数の細胞受容体の相乗的ターゲティングなどの新たな治療戦略を提供する。
【0005】
多重特異性抗体の将来的見込みにもかかわらず、それらの製造および使用は、その実用化を制限する数多くの制約に悩まされてきた。一般的に、全ての多重特異性抗体プラットフォームは、コグネートの重鎖と軽鎖の対の間のハイフィデリティ対形成を確保する問題を解決しなければならない。しかしながら、多くの問題が、様々なプラットフォームにわたって存在している。例えば、抗体鎖工学は、アセンブルされた抗体の乏しい安定性、抗体鎖の乏しい発現およびフォールディング、ならびに/または免疫原性ペプチドの生成に至る可能性がある。他のアプローチには、複雑なin vitroアセンブリ反応または精製方法などの、実用的でない製造プロセスの問題がある。加えて、いくつかのプラットフォームには、異なる抗体結合ドメインに簡単かつ効率的にプラグインすることができないという問題がある。これらの多重特異性抗体製造に関連する様々な問題は、多くのプラットフォームの適用、特に多くの治療薬のパイプラインのために必要なハイスループットスクリーニングにおけるその使用を制限する。
【0006】
したがって、高レベル発現および効率的な精製が可能な抗体プラットフォームが必要とされている。特に、研究および治療現場の両方で直接適用性がある多重特異性抗体の製造能力を向上させる多重特異性抗体プラットフォームが必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
4.概要
本発明者らは、様々な新規多価抗体構築物を設計した。これらの多価結合分子の構成は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、および四重特異性構築物の抗原結合部位を一緒に形成するコグネートポリペプチド鎖のハイフィデリティ対形成を駆動する。結合分子は、in vitro無細胞翻訳系および哺乳類一過性トランスフェクション系を含む従来の抗体発現系を使用して容易に発現され、CH1親和性樹脂を用いて単一ステップで精製することができる。ハイフィデリティアセンブリ、高レベルのin vitro発現、および単一ステップで可能な発現産物精製により、これらの構築物は、可変領域のライブラリのハイスループットスクリーニングに良く適している。またこれらの構築物は長期安定性を示すことから、多重特異性治療剤として良く適している。
【0008】
したがって、第1の態様では、第1および第2のポリペプチド鎖を含む結合分子であって、(a)第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、ドメインAはVLアミノ酸配列を有し、ドメインBはCH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;(b)第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、ドメインFはVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはCH3アミノ酸配列を有し;(c)第1および第2のポリペプチドは、AドメインとFドメインとの間の相互作用およびBドメインとGドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成する、結合分子である。
【0009】
ある特定の態様では、結合分子は、第3および第4のポリペプチド鎖をさらに含み、(a)第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJおよびドメインKを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、およびKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;(b)第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域アミノ酸配列を有し;(c)第3および第4のポリペプチドは、HドメインとLドメインとの間の相互作用およびIドメインとMドメインとの間の相互作用を介して会合し;(d)第1および第3のポリペプチドは、DドメインとJドメインとの間の相互作用およびEドメインとKドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成する。
【0010】
ある特定の態様では、BおよびGドメインのアミノ酸配列は同一であり、ここで配列は内在性CH3配列である。
(【0011】以降は省略されています)

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