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公開番号2022176364
公報種別公開特許公報(A)
公開日2022-11-25
出願番号2022161959,2018566120
出願日2022-10-06,2018-02-02
発明の名称複素環化合物
出願人国立大学法人東北大学
代理人弁理士法人浅村特許事務所
主分類A61K 31/522 20060101AFI20221117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】
細胞内分子のオートファジーによる分解を誘導する新規化合物またはその塩を提供する。
【解決手段】
細胞内分子に結合する活性を有するリガンドと、細胞内分子のオートファジーを誘導する活性を有する構造を、両者の活性を喪失することなくリンカーを介して結合させた化合物とする。

【選択図】 なし
特許請求の範囲【請求項1】
細胞内分子に結合し、該細胞内分子のオートファジーによる分解を誘導する化合物またはその塩(ただし、
JPEG
2022176364000070.jpg
49
78
JPEG
2022176364000071.jpg
52
86
を除く)。
続きを表示(約 1,500 文字)【請求項2】
下式(I)
JPEG
2022176364000072.jpg
16
83
[式(I)中、


は、細胞内分子に特異的に結合するリガンドを示し、


は、結合手または主鎖が1ないし10原子からなる鎖状リンカーを示し、


は、
i)結合手、
ii)主鎖が1ないし13原子からなる鎖状リンカー、または
iii)下式
JPEG
2022176364000073.jpg
13
52
を示し、式(II)中、


は、結合手または主鎖が1ないし10原子からなる鎖状リンカーを示し、


は、置換されていてもよい二価の環状基を示し、


は、結合手または主鎖が1ないし2原子からなる鎖状リンカーを示し、


は、下式
JPEG
2022176364000074.jpg
72
160
から選ばれる基を示し、各式中、

A1
、R
A2
、R
A3
、R
A4
、R
A5
、R
A6
、R
A7
、R
A8
、R
A9
およびR
A10
は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、または

A1
およびR
A2
は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく;

B1
、R
B2
、R
B3
、R
B4
およびR
B5
は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式(VIII):-X

-R

を示し、
式中、X

は、置換されていてもよいメチレン基を示し、R

は、置換されていてもよい環状基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項3】


が、下式
JPEG
2022176364000075.jpg
32
49
[式(III)中、

A1
およびR
A2
は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、または

A1
およびR
A2
は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく;

B1
は、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式(VIII):-X

-R

を示し、式(VIII)中、


は、置換されていてもよいメチレン基を示し、R

は、置換されていてもよい環状基を示す。]
である請求項2記載の化合物またはその塩。
【請求項4】
請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項5】
細胞内分子の分解誘導薬である、請求項4記載の医薬。
【請求項6】
癌の予防または治療薬である、請求項4記載の医薬。

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、細胞内分子のオートファジーによる分解を誘導する化合物に関する。
続きを表示(約 2,500 文字)【背景技術】
【0002】
オートファジーは、細胞内における細胞内分子の分解機構の一つであって、酵母からヒトにいたるまでの真核生物に見られる機構である。オートファジーが誘導されると、オートファゴソームと呼ばれる膜胞が形成され、続いて、オートファゴソームがリソソームと融合することにより、オートファゴソーム内に取り込まれた細胞内分子が分解される。
【0003】
細胞が飢餓状態に陥ることによってオートファジーが誘導されることが知られているほか、発生、分化等の生理機能や、細胞内に侵入したウイルスの排除等の感染防御機能にもオートファジーが関与することが明らかになってきている。
【0004】
オートファジーによる細胞内分子の分解制御につながる各種分子(例えば、化合物)に関する研究が行われている。例えば、非特許文献1では、以下の化合物を細胞培養物に添加することにより、当該化合物がシステインを有するタンパク質に結合すること、および当該結合後のタンパク質がオートファゴソーム内に取り込まれることが示唆されている。
JPEG
2022176364000001.jpg
43
59
【0005】
また、非特許文献2では、ハロタグ化したEGFPタンパクを発現させた細胞に以下の化合物を添加することにより、上記EGFPタンパクがオートファゴソーム内に取り込まれ、分解されることが示唆されている。
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2022176364000002.jpg
52
86
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
Mol. Cell 52(2013)794-804
「選択的オートファジーにおけるS-グアニル化の役割」東北大学修士論文(発表会:平成27年2月4日)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、以下の化合物およびこれを含む医薬を提供する。
【0008】
[1]細胞内分子に結合し、該細胞内分子のオートファジーによる分解を誘導する化合物またはその塩(ただし、
JPEG
2022176364000003.jpg
49
78
JPEG
2022176364000004.jpg
52
86
を除く)。
【0009】
[2]下式(I)
JPEG
2022176364000005.jpg
16
83
[式(I)中、


は、細胞内分子に特異的に結合するリガンドを示し、


は、結合手または主鎖が1ないし10原子からなる鎖状リンカーを示し、


は、
i)結合手、
ii)主鎖が1ないし13原子からなる鎖状リンカー、または
iii)下式
JPEG
2022176364000006.jpg
13
53
を示し、式(II)中、


は、結合手または主鎖が1ないし10原子からなる鎖状リンカーを示し、


は、置換されていてもよい二価の環状基を示し、


は、結合手または主鎖が1ないし2原子からなる鎖状リンカーを示し、


は、下式
JPEG
2022176364000007.jpg
115
123
から選ばれる基を示し、各式中、

A1
、R
A2
、R
A3
、R
A4
、R
A5
、R
A6
、R
A7
、R
A8
、R
A9
およびR
A10
は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、または

A1
およびR
A2
は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく;

B1
、R
B2
、R
B3
、R
B4
およびR
B5
は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式(VIII):-X

-R

を示し、
式中、X

は、置換されていてもよいメチレン基を示し、R

は、置換されていてもよい環状基を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
【0010】
[3]R

が、下式
JPEG
2022176364000008.jpg
32
49
[式(III)中、

A1
およびR
A2
は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、または

A1
およびR
A2
は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく;

B1
は、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式(VIII):-X

-R

を示し、式(VIII)中、


は、置換されていてもよいメチレン基を示し、R

は、置換されていてもよい環状基を示す。]
である上記[2]に記載の化合物またはその塩。
(【0011】以降は省略されています)

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