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公開番号2024016311
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-02-07
出願番号2020214465
出願日2020-12-24
発明の名称EP2アンタゴニスト
出願人小野薬品工業株式会社
代理人
主分類C07C 235/56 20060101AFI20240131BHJP(有機化学)
要約【課題】 EP₂受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療において、EP₂受容体に対して拮抗活性を有する化合物を有効成分とする薬剤を提供すること。
【解決手段】一般式(I)
【化1】
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024016311000238.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">29</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">75</com:WidthMeasure> </com:Image> (式中、全ての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、EP₂受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療において、EP₂受容体に対して強力な拮抗活性を有する薬剤成分として有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
一般式（Ｉ）：
TIFF
2024016311000229.tif
29
75
（式中、
Ｒ
１
は、（１）ＣＯＯＲ
１０１
、（２）ＳＯ
３
Ｈ、（３）ＳＯ
２
ＮＨＲ
１０２
、（４）ＣＯＮＨＳＯ
２
Ｒ
１０３
、（５）ＳＯ
２
ＮＨＣＯＲ
１０４
、（６）ＣＯＮＲ
１０５
Ｒ
１０６
、（７）テトラゾリル基、または（８）シアノ基を表し、
Ｒ
１０１
、Ｒ
１０２
、Ｒ
１０３
、Ｒ
１０４
、Ｒ
１０５
、Ｒ
１０６
は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、または（５）ジメチルアミノ基を表し、
Ｒ
８
、Ｒ
９
は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－４アルキル基、または（４）水酸基を表し、Ｒ
８
、またはＲ
９
がＣ１－４アルキル基を表すとき、該Ｒ
８
、またはＲ
９
は隣接するベンゼン環のオルト位に結合してＣ３－７炭素環を形成してもよい。
Ｒ
２
は、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ
３
は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｌ
３０１
－(３－６員環状基)、（８）－ＮＲ
３０１
Ｒ
３０２
、（９）－ＳＲ
３０３
、（１０）－ＳＯＲ
３０４
、（１１）－ＳＯ
２
Ｒ
３０５
、（１２）水酸基、または（１３）シアノ基を表し、
Ｌ
３０１
は（１）Ｃ１－４アルキレン基、（２）窒素原子、（３）酸素原子、または（４）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
Ｒ
３０１
、Ｒ
３０２
、Ｒ
３０３
、Ｒ
３０４
、またはＲ
３０５
は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲ
３
は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
ｒｉｎｇ１が
TIFF
2024016311000233.tif
18
30
であり、ｒｉｎｇ２がピロール環、またはピラゾール環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ
５
が、（１）Ｃ３－６炭素環、または（２）３－６員複素環を表し、該Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環は、１～５個のＲ
５０１
で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｒｉｎｇ１が
TIFF
2024016311000234.tif
18
30
であり、
Ｘが（１）ＣＲ
６
を表すとき、Ｒ
６
がＣ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基である、または、Ｘが（２）ＮＲ
７
を表すとき、Ｒ
７
がＣ１－６アルキル基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
３
が、ハロゲン原子、１～９個のＲ
３０６
で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１～９個のＲ
３０６
で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、または１～９個のＲ
３０６
で置換されていてもよい３－６員環状基である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ－１）：
TIFF
2024016311000235.tif
26
72
（式中、全ての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ－２）：
TIFF
2024016311000236.tif
26
71
（式中、全ての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）、または
一般式（Ｉ－３）：
TIFF
2024016311000237.tif
26
72
（式中、全ての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）である請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
（１）［３－｛［（１－ｓｅｃ－ブチル－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
（２）［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
（３）｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸、
（４）［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
（５）２－［３－［［５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１－プロパン－２－イルピロール－２－カルボニル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、または
（６）｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸から選択される請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
ＥＰ
２
受容体拮抗剤である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＥＰ
２
受容体の活性化に起因する疾患の治療および／または予防剤である、請求項８または９記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＥＰ
２
受容体拮抗活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）:
続きを表示（約 1,500 文字）【０００２】
TIFF
2024016311000001.tif
29
75
【０００３】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（以下、本開示化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬等に関する。
【背景技術】
【０００４】
プロスタグランジンＥ
２
（ＰＧＥ
２
）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、疼痛閾値の低下作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
【０００５】
ＰＧＥ
２
受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在し、ＥＰ
１
受容体、ＥＰ
２
受容体、ＥＰ
３
受容体、ＥＰ
４
受容体と呼ばれている（非特許文献１）。
【０００６】
これらのサブタイプのうち、ＥＰ
２
受容体はｃＡＭＰのシグナルに関与していることから、気管や回腸の輪状筋の弛緩や、種々の血管の拡張に関与していることが知られている。また、ＥＰ
２
受容体はＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、またはＧＳＫ－３βの発現や、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７に関与していることが知られている。さらに、ＥＰ
２
受容体はマクロファージからのＭＣＰ－１産生抑制、リンパ球からのＴＮＦ－α、ＩＬ－２、およびＩＦＮ－γ産生抑制、ならびにＩＬ－１０産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、ＭＭＰ－９発現制御に関与していると考えられている。そのほか、ＥＰ
２
受容体は、骨髄（ミエロイド）由来免疫抑制細胞（ＭｙｅｌｏｉｄＤｅｒｉｖｅｄＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒＣｅｌｌｓ）、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。
【０００７】
これらより、ＥＰ
２
受容体は抗炎症作用、神経保護作用、抗腫瘍効果に関与していることが知られており、ＥＰ
２
受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、ＥＰ
２
受容体の活性化による疾患、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、及び自己免疫疾患等の予防および／または治療に有用であると考えられる（非特許文献２－４）。
【０００８】
一方、特許文献１には、下記一般式（Ａ）で示される化合物は、ＤＰ受容体拮抗活性を有すること化合物であることが記載されている。
【０００９】
一般式（Ａ）は、
【００１０】
TIFF
2024016311000002.tif
35
99
（【００１１】以降は省略されています）

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